La semaglutida es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón . [13] [14] [15] Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y estreñimiento. [13] [16] [17] [18] [25]
Fue aprobado para uso médico en los EE. UU. en 2017. [13] [26] En 2022, fue el 48.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 13 millones de recetas. [27] [28]
Usos médicos
La semaglutida está indicada como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2. [13] [14]
La formulación de dosis más alta de semaglutida está indicada como complemento a la dieta y el ejercicio para el control del peso a largo plazo en adultos con obesidad ( índice de masa corporal (IMC) inicial ≥ 30 kg/m 2 ) o que tienen sobrepeso (IMC inicial ≥ 27 kg/m 2 ) y tienen al menos una comorbilidad relacionada con el peso . [15] [18] [29]
En marzo de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) amplió la indicación de semaglutida (Wegovy), en combinación con una dieta reducida en calorías y mayor actividad física, para reducir el riesgo de muerte cardiovascular, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular en adultos obesos o con sobrepeso con enfermedad cardiovascular. [30]
El GLP-1 regula la digestión y el azúcar en sangre. El intestino delgado libera GLP-1 cuando se ingieren alimentos. Reduce el hambre, indica saciedad, estimula la insulina e inhibe el glucagón, manteniendo así los niveles de glucosa.
La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1. [13] [14] [15] El fármaco disminuye los niveles de azúcar en sangre. Se cree que la disminución se debe a la imitación del péptido similar al glucagón-1 incretina (GLP-1). [37] También parece mejorar el crecimiento de las células beta pancreáticas , que son responsables de la producción y liberación de insulina. [23] [38] Además, inhibe la producción de glucagón , la hormona que aumenta la glucogenólisis (liberación de carbohidratos almacenados del hígado) y la gluconeogénesis (síntesis de nueva glucosa). Reduce la ingesta de alimentos al disminuir el apetito y ralentizar la digestión en el estómago, [22] lo que ayuda a reducir el peso corporal. [39] [40]
Estructura y farmacología
Representación esquemática de las estructuras de semaglutida y liraglutida, en comparación con GLP-1
La semaglutida es químicamente similar al GLP-1 humano. [41] Faltan los primeros seis aminoácidos del GLP-1. [41] Se realizan sustituciones en las posiciones 8 y 34 del GLP (posiciones 2 y 28 del semaglutida), donde la alanina y la lisina se reemplazan por ácido 2-aminoisobutírico y arginina , respectivamente. [41] La sustitución de la alanina evita la descomposición química por la dipeptidil peptidasa-4 . [42] La lisina en la posición 26 del GLP (posición 20 del semaglutida) tiene una cadena larga unida, que termina con una cadena de 18 átomos de carbono y un grupo carboxilo . [42] Esto aumenta la unión del fármaco a la proteína sanguínea (albúmina), lo que permite una presencia más prolongada en la circulación sanguínea. [42]
La vida media de la semaglutida en la sangre es de unos siete días (165-184 horas). [23] [43]
Historia
En la década de 1970, Jens Juul Holst y Joel Habener comenzaron a investigar la hormona GLP-1, inicialmente en relación con la enfermedad de úlcera duodenal . [44] Estaban examinando las hormonas secretadas durante la alimentación y probándolas en páncreas de cerdo, lo que llevó al descubrimiento de la potencia significativa de GLP-1 en 1988. Su trabajo, que luego contribuyó significativamente a los tratamientos de la diabetes y la obesidad, les valió a ellos y a Daniel J. Drucker el Premio de la Fundación Warren Alpert 2021. [44] La investigación continuó y en 1993 Michael Nauck logró infundir GLP-1 en personas con diabetes tipo 2, estimulando la insulina mientras inhibía el glucagón y llevando la glucosa en sangre a niveles normales. Sin embargo, tratar a los pacientes con diabetes con hormonas GLP-1 resultó en efectos secundarios significativos, lo que llevó a los investigadores financiados por Novo Nordisk a comenzar a buscar desarrollar un compuesto adecuado para uso terapéutico. [44]
Ensayos clínicos y aprobaciones tempranas para la diabetes
En junio de 2008, se inició un ensayo clínico de fase II para estudiar la semaglutida, un tratamiento para la diabetes que se toma una vez por semana como alternativa de acción más prolongada a la liraglutida. [46] [47] Se le dio el nombre comercial de Ozempic. Los ensayos clínicos comenzaron en enero de 2016 y finalizaron en mayo de 2017. [19] [48]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la semaglutida basándose en la evidencia de siete ensayos clínicos de 4087 participantes con diabetes tipo 2. [25] Los ensayos se llevaron a cabo en 536 sitios en 33 países, incluidos Canadá, México, Rusia, Ucrania, Turquía, India, Sudáfrica, Japón, Hong Kong, varios países europeos, Argentina y los Estados Unidos. [25] En dos de estos ensayos (NCT #02054897 y NCT #02305381), los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una inyección de semaglutida o placebo semanalmente. [25] Ni el participante ni el proveedor de atención médica sabían qué tratamiento se estaba administrando hasta después de que se completaron los ensayos. [25] El tratamiento se administró durante 30 semanas. [25] En los otros cinco ensayos (NCT #01930188, 01885208, 02128932, 02207374, 02254291), los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir semaglutida u otro medicamento antidiabético, y el participante y el proveedor sabían qué medicamento se estaba administrando en cuatro ensayos. [25] El tratamiento se administró durante 30 semanas o 56 semanas. [25]
En cada ensayo, se midió la HbA1c desde el inicio hasta el final del ensayo y se comparó entre el grupo de semaglutida y los otros grupos. [25]
La FDA también consideró datos de un ensayo independiente (NCT #01720446) de 3297 participantes con diabetes tipo 2 que tenían un alto riesgo de eventos cardiovasculares. [25] Este ensayo se llevó a cabo en 20 países: varios países europeos, Rusia, Turquía, Brasil, Israel, Malasia, Brasil, México, Tailandia, Taiwán, Canadá y Estados Unidos. [25] Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir semaglutida o placebo. [25] Ni el participante ni el proveedor de atención médica sabían qué tratamiento se estaba administrando. [25] El tratamiento se administró durante 104 semanas (2 años) y se registró y comparó la aparición de eventos cardiovasculares, incluidos ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y hospitalización debido a angina inestable (casi ataque cardíaco) en los dos grupos de participantes. [25]
Ensayos sobre la obesidad
En marzo de 2021, en un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, 1961 adultos con un índice de masa corporal de 30 o más fueron asignados en una proporción de 2:1 a un tratamiento con semaglutida subcutánea una vez a la semana o placebo, más una intervención en el estilo de vida. Los ensayos se llevaron a cabo en 129 sitios en 16 países de Asia, Europa, América del Norte y América del Sur. El cambio porcentual medio en el peso corporal en la semana 68 fue de -14,9 % en el grupo de semaglutida frente a -2,4 % con placebo, para una diferencia de tratamiento estimada de -12,4 puntos porcentuales (IC del 95 %, -13,4 a -11,5). [49] [50] [51] [52]
Una revisión de 2022 sobre los tratamientos contra la obesidad encontró que tanto la semaglutida como la tirzepatida (que tiene un mecanismo de acción superpuesto) eran más prometedoras que los medicamentos contra la obesidad anteriores, aunque menos efectivas que la cirugía bariátrica . [53]
En marzo de 2023, un funcionario de Novo Nordisk afirmó, basándose en un estudio aleatorizado y doble ciego (NCT #03548935) financiado por la empresa, que los pacientes que usaban semaglutida para perder peso recuperaron dos tercios de su pérdida de peso original un año (52 semanas) después de suspender el uso del fármaco. Después de dos años (120 semanas), los pacientes conservaron aproximadamente un tercio de su pérdida de peso original (el 5,6 % de la pérdida original del 17,3 %). [54] [55]
Para la salud cardiovascular
En marzo de 2024, la FDA amplió la indicación de semaglutida (Wegovy) para reducir el riesgo de muerte cardiovascular, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular en adultos con enfermedad cardiovascular y obesidad o sobrepeso. [30] La eficacia y seguridad de esta nueva indicación se estudiaron en un ensayo doble ciego controlado con placebo, multinacional y multicéntrico que asignó aleatoriamente a más de 17.600 participantes para recibir semaglutida (Wegovy) o placebo. [30] Los participantes de ambos grupos también recibieron tratamiento médico estándar (p. ej., control de la presión arterial y el colesterol) y asesoramiento sobre estilos de vida saludables (incluida la dieta y la actividad física). [30] La semaglutida (Wegovy) redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes (muerte cardiovascular, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular), que se produjeron en el 6,5 % de los participantes que recibieron semaglutida (Wegovy) en comparación con el 8 % de los participantes que recibieron placebo. [30]
Novo Nordisk informó que su fármaco oral, Rybelsus (semaglutida), redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares en un 14% en un ensayo de última etapa. [56] Esto incluyó reducciones en la muerte cardiovascular, ataques cardíacos no fatales y accidentes cerebrovasculares, en comparación con un placebo. El ensayo involucró a 9.650 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica, que utilizaron el fármaco junto con la atención estándar. [57]
Beneficios más allá de los metabólicos y cardiovasculares
Un estudio de 2024 publicado en Alzheimer's & Dementia sugiere que la semaglutida puede ayudar a reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer . [58] Los investigadores analizaron tres años de registros médicos electrónicos de más de 1 millón de pacientes con diabetes tipo 2 que no habían sido diagnosticados previamente con Alzheimer y tenían al menos un factor de riesgo cardiometabólico adicional. [59] El estudio encontró que, en comparación con otros siete medicamentos antidiabéticos, la semaglutida fue particularmente eficaz para reducir el riesgo de Alzheimer, así como otros medicamentos GLP-1. [60]
En diciembre de 2017, la versión inyectable con la marca Ozempic fue aprobada para su uso por personas con diabetes en los Estados Unidos, [26] [62] y, en enero de 2018, en Canadá. [63]
En febrero de 2018 se concedió la autorización en la Unión Europea, [16] [64] en marzo de 2018 en Japón, [65] y en agosto de 2019 en Australia. [1] [4]
En septiembre de 2019, una versión que se puede tomar por vía oral (Rybelsus) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos, [66] [67] y en la Unión Europea en abril de 2020. [17]
En enero de 2023, se actualizó la etiqueta de Rybelsus para reflejar que puede usarse como tratamiento de primera línea para adultos con diabetes tipo 2. [70]
Los vendedores del mercado gris ofrecen en línea productos no autorizados que dicen ser semaglutida. Esta práctica es legal en los Estados Unidos siempre que se comercialice con "fines de investigación únicamente", pero algunos compradores recurren a minoristas no autorizados porque se les niega la cobertura del seguro y no pueden permitirse el medicamento de marca. [71] [72] [73]
En octubre de 2023, Bélgica anunció que estaba considerando prohibir temporalmente el uso de Ozempic como medicamento para bajar de peso en medio de un marcado aumento de la demanda que provocó una escasez del fármaco, que se esperaba que durara hasta mediados de 2024. El gobierno había recomendado anteriormente a los profesionales médicos que recetaran el fármaco solo a los diabéticos. El gobierno del Reino Unido había emitido una orden similar a principios de ese mes, prohibiendo además nuevas recetas para diabéticos tipo 2. [74]
Genéricos
Se espera que la semaglutida quede libre de patentes en los Estados Unidos no antes de diciembre de 2031. [75]
La patente china debía expirar en 2026, pero un tribunal dictaminó en 2022 que todas las patentes sobre semaglutida eran inválidas. Novo Nordisk apeló la sentencia. [76]
En Brasil, la Corte Suprema se negó a extender la protección de la patente de semaglutida, que expira en 2026. [77]
Ciencias económicas
"Ozempic, la inyección de semaglutida utilizada para el tratamiento de la diabetes tipo 2, tiene un precio de lista de 936 dólares en Estados Unidos y 169 dólares en Japón. Los precios fueron de 147 dólares en Canadá, 144 dólares en Suiza, 103 dólares en Alemania y los Países Bajos, 96 dólares en Suecia, 93 dólares en el Reino Unido y 87 dólares en Australia. Francia tuvo el precio más bajo, 83 dólares". (21 de agosto de 2023; las cifras se refieren a un suministro de un mes) [78] [79]
En los EE. UU., el precio de lista de Wegovy es de $1,349.02 por mes a partir de 2022, lo que sugiere que debido a los altos costos, muchas personas "que podrían beneficiarse más de la pérdida de peso pueden no poder pagar medicamentos tan caros". [80] Los altos costos de Ozempic llevaron a algunas compañías de seguros a investigar y negarse a cubrir a los pacientes con lo que las compañías consideraron evidencia insuficiente para respaldar un diagnóstico de diabetes, alegando prescripción fuera de etiqueta para la pérdida de peso. [81]
En el Reino Unido, la semaglutida está disponible con receta del NHS para la diabetes a un costo nominal o gratuito para los pacientes . [82] También está disponible para la obesidad, con un tratamiento limitado a dos años. [83]
La alta demanda provocó una escasez de suministro mundial de semaglutida en 2023; [81] no se emitieron nuevas recetas en el Reino Unido durante la escasez.
Novo Nordisk reveló en abril de 2024 que, para satisfacer la enorme demanda de semaglutida, estaba haciendo funcionar sus instalaciones de producción las 24 horas del día, los 365 días del año ; había presupuestado 6.000 millones de dólares en 2024 para ampliar sus abarrotadas y congestionadas instalaciones; y había contratado a más de 10.000 nuevos empleados solo en 2023. [84]
Impacto económico en la sociedad danesa
En 2023, Novo Nordisk se había convertido en la corporación más valiosa de la Unión Europea, con un valor de más de 500 mil millones de dólares estadounidenses , y representaba casi todo el crecimiento económico reciente de Dinamarca . [85]
Las ganancias de Novo Nordisk generan ganancias para la Fundación Novo Nordisk , que posee la participación mayoritaria en Novo Nordisk. Las ganancias se traducen en un aumento de los ingresos fiscales y del empleo en Dinamarca. Novo Nordisk agregó 3.500 puestos de trabajo en Dinamarca en 2022, lo que eleva el total en el país a 21.000 empleados, de los 59.000 que hay en todo el mundo. [86]
Falsificaciones
En octubre de 2023, hubo informes sobre la venta de plumas Ozempic falsificadas en Europa. [87] Las plumas posiblemente contenían insulina y provocaron que varias personas fueran hospitalizadas con hipoglucemia y convulsiones . [88] [89] [90] En diciembre de 2023, la FDA emitió una advertencia sobre la Ozempic falsificada en los Estados Unidos. [91]
Un metaanálisis de 2014 encontró que la semaglutida puede ser eficaz para reducir las enzimas hepáticas ( transaminitis ) y mejorar ciertas características observadas radiológicamente de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica . [93]
La base de datos del sistema nacional de seguro de salud francés había sugerido previamente que el uso de 1 a 3 años de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 como exenatida, liraglutida y dulaglutida puede estar relacionado con una mayor incidencia de cáncer de tiroides. La semaglutida pertenece a la misma familia de medicamentos. Un metaanálisis que incluyó datos de 37 ensayos controlados aleatorizados y 19 estudios del mundo real (46.719 pacientes) mostró que el uso de semaglutida durante 18 meses no estaba asociado con un mayor riesgo de ningún cáncer, respaldado por un alto grado de evidencia. [94]
En julio de 2023, la Agencia Islandesa de Medicamentos informó de dos casos de pensamientos suicidas y un caso de autolesión de usuarios de la inyección, lo que motivó una evaluación de seguridad de Ozempic, [95] Wegovy, Saxenda y medicamentos similares. [96] En enero de 2024, una revisión preliminar realizada por la FDA confirmó que no se había encontrado evidencia que sugiriera que el medicamento provoque pensamientos o acciones suicidas. [97] [98]
Se ha demostrado que la semaglutida puede reducir el interés por el consumo de alcohol entre los usuarios. Los científicos especulan que la semaglutida puede influir en las regiones cerebrales implicadas en la adicción y la regulación del apetito, aunque los mecanismos exactos siguen siendo objeto de estudio. Las investigaciones realizadas en animales han indicado que fármacos similares a la semaglutida pueden reducir el consumo de alcohol. [99]
Trastornos alimentarios
La semaglutida y otros fármacos similares, como la dulaglutida y la liraglutida , se han utilizado para tratar el trastorno por atracón (BED), ya que pueden minimizar con éxito los pensamientos obsesivos sobre la comida y los impulsos de comer en exceso . [100] [101] Algunos usuarios de estos fármacos han informado de una reducción significativa de lo que se conoce coloquialmente como ruido de la comida (pensamientos constantes e imparables sobre comer a pesar de no tener hambre física), que puede ser un factor del BED. [102] [103]
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Scholia tiene un perfil para semaglutida (Q27261089).
"Pastillas de semaglutida". MedlinePlus .
Número de ensayo clínico NCT03574597 para "Efectos de la semaglutida en enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares en pacientes con sobrepeso u obesidad (SELECT)" en ClinicalTrials.gov
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