La osteopetrosis , literalmente "hueso de piedra", también conocida como enfermedad del hueso de mármol o enfermedad de Albers-Schönberg , es un trastorno hereditario extremadamente raro por el cual los huesos se endurecen y se vuelven más densos , en contraste con afecciones más frecuentes como la osteoporosis , en la que los huesos se vuelven menos densos. y más frágiles, u osteomalacia , en la que los huesos se ablandan. La osteopetrosis puede provocar que los huesos se disuelvan y se rompan. [1]
Es una de las causas hereditarias de la osteosclerosis . [2] Se considera el prototipo de las displasias osteoesclerosantes. Se cree que la causa de la enfermedad es el mal funcionamiento de los osteoclastos y su incapacidad para reabsorber hueso. Aunque la osteopetrosis humana es un trastorno heterogéneo que abarca diferentes lesiones moleculares y una variedad de características clínicas, todas las formas comparten un único nexo patogénico en el osteoclasto. Se desconocen los defectos moleculares exactos o la ubicación de las mutaciones que se producen. [3] La osteopetrosis fue descrita por primera vez en 1903 por el radiólogo alemán Albers-Schönberg .
A pesar de este exceso de formación ósea, las personas con osteopetrosis tienden a tener huesos más frágiles de lo normal. La osteopetrosis leve puede no causar síntomas y no presentar problemas. [4]
Sin embargo, las formas graves pueden resultar en lo siguiente: [4]
La osteopetrosis autosómica recesiva (ARO), también conocida como osteopetrosis infantil maligna u osteopetrosis maligna infantil (IMO), es un tipo raro de displasia esquelética caracterizada por un patrón radiográfico distinto de aumento general de la densidad de los huesos con afectación fundamental de la porción medular. La osteopetrosis infantil suele manifestarse en la infancia. El diagnóstico se basa principalmente en una evaluación clínica y radiográfica, confirmada mediante análisis genético cuando corresponde. [5] Como resultado de la obliteración del canal medular y la expansión ósea, pueden producirse pancitopenia grave , compresión de nervios craneales y fracturas patológicas. El pronóstico es malo si no se trata. Las características radiológicas clásicas incluyen la apariencia de endohueso o "hueso dentro de hueso" en la columna, la pelvis y el fémur proximal, las extremidades superiores y los huesos tubulares cortos de la mano. Además, existe la deformidad en matraz Erlenmeyer tipo 2, que se caracteriza por la ausencia de un modelado metafísico diafisario normal del fémur distal con una apariencia radiográfica anormal del hueso trabecular y bandas metafisarias radiolúcidas alternas. [5]
El diagnóstico preciso y temprano de la osteopetrosis infantil es importante para el manejo de las complicaciones, el asesoramiento genético y la institución oportuna de un tratamiento adecuado, a saber, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), que ofrece una modalidad de tratamiento satisfactoria para un porcentaje considerable de la osteopetrosis infantil. [6] Se ha propuesto la mejora de las lesiones óseas radiográficas después del TCMH en la osteopetrosis infantil como un indicador importante del éxito de la terapia. Algunas publicaciones con participantes limitados en el estudio han demostrado la resolución de la patología radiográfica esquelética después de un TCMH. [7] [8]
La osteopetrosis autosómica dominante (ADO) también se conoce como enfermedad de Albers-Schonberg . La mayoría no sabe que padece este trastorno porque la mayoría de las personas no presentan ningún síntoma. Sin embargo, los que sí muestran síntomas suelen tener una curvatura de la columna ( escoliosis ) y múltiples fracturas óseas. Hay dos tipos de osteopetrosis en adultos según las características radiográficas, bioquímicas y clínicas.
Muchos pacientes tendrán dolores de huesos. Los defectos son muy comunes e incluyen neuropatías debidas a atrapamiento de nervios craneales , osteoartritis y síndrome del túnel carpiano. Aproximadamente el 40% de los pacientes experimentarán fracturas recurrentes de huesos. El 10% de los pacientes tendrá osteomielitis de la mandíbula .
Los distintos tipos de osteopetrosis son causados por cambios genéticos (mutaciones) en uno de al menos diez genes. No hay nada que los padres puedan hacer antes, durante o después del embarazo para provocar osteopetrosis en un niño. [4]
Los genes asociados con la osteopetrosis están involucrados en el desarrollo y/o función de los osteoclastos, células que descomponen el tejido óseo cuando el hueso viejo es reemplazado por hueso nuevo (remodelación ósea). Este proceso es necesario para mantener los huesos fuertes y sanos. Las mutaciones en estos genes pueden provocar osteoclastos anormales o tener muy pocos osteoclastos . Si esto sucede, el hueso viejo no se puede descomponer a medida que se forma hueso nuevo, por lo que los huesos se vuelven demasiado densos y propensos a romperse. [4]
Normalmente, el crecimiento óseo es un equilibrio entre los osteoblastos (células que crean tejido óseo) y los osteoclastos (células que destruyen el tejido óseo). Las personas con osteopetrosis tienen una deficiencia de osteoclastos, lo que significa que se reabsorbe muy poco hueso, lo que da como resultado que se cree demasiado hueso.
El crecimiento óseo normal se logra mediante un equilibrio entre la formación ósea por parte de los osteoblastos y la resorción ósea (desintegración de la matriz ósea) por parte de los osteoclastos . [10] En la osteopetrosis, el número de osteoclastos puede reducirse, normalizarse o aumentarse. Lo más importante es que la disfunción de los osteoclastos media la patogénesis de esta enfermedad. [11]
La osteopetrosis es causada por mutaciones subyacentes que interfieren con la acidificación del foso de resorción de los osteoclastos, por ejemplo debido a una deficiencia de la enzima anhidrasa carbónica codificada por el gen CA2 . [12] Los osteoclastos necesitan anhidrasa carbónica para la producción de protones. Sin esta enzima, el bombeo de iones de hidrógeno se inhibe y la resorción ósea por parte de los osteoclastos es defectuosa, ya que se necesita un ambiente ácido para disociar la hidroxiapatita de calcio de la matriz ósea. A medida que falla la resorción ósea mientras continúa la formación ósea, se forma un exceso de hueso. [13]
Las mutaciones en al menos nueve genes causan los distintos tipos de osteopetrosis. Las mutaciones en el gen CLCN7 son responsables de aproximadamente el 75 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica dominante , del 10 al 15 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva y de todos los casos conocidos de osteopetrosis autosómica intermedia. Las mutaciones del gen TCIRG1 causan alrededor del 50 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva. Las mutaciones en otros genes son causas menos comunes de formas autosómicas dominantes y autosómicas recesivas del trastorno. El tipo de osteopetrosis ligada al cromosoma X , OL-EDA-ID, resulta de mutaciones en el gen IKBKG . En aproximadamente el 30 por ciento de todos los casos de osteopetrosis, se desconoce la causa de la afección. [14]
Los genes asociados con la osteopetrosis están involucrados en la formación, desarrollo y función de células especializadas llamadas osteoclastos. Estas células descomponen el tejido óseo durante la remodelación ósea, un proceso normal en el que se elimina el hueso viejo y se crea hueso nuevo para reemplazarlo. Los huesos se remodelan constantemente y el proceso se controla cuidadosamente para garantizar que se mantengan fuertes y saludables. [14]
Las mutaciones en cualquiera de los genes asociados con la osteopetrosis provocan osteoclastos anormales o faltantes. Sin osteoclastos funcionales, el hueso viejo no se descompone a medida que se forma hueso nuevo. Como resultado, los huesos de todo el esqueleto se vuelven inusualmente densos. Los huesos también son estructuralmente anormales, lo que los hace propensos a fracturarse. Estos problemas con la remodelación ósea son la base de todas las características principales de la osteopetrosis. [14]
El diagnóstico diferencial de la osteopetrosis incluye otros trastornos que producen osteoesclerosis . Constituyen una amplia gama de trastornos con manifestaciones clínica y radiológicamente diversas. Dentro del diagnóstico diferencial se encuentran las displasias osteoesclerosantes hereditarias como; osteopetrosis infantil neuropática, osteopetrosis infantil con acidosis tubular renal, osteopetrosis infantil con inmunodeficiencia, osteopetrosis infantil con síndrome de deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD-III), picnodisostosis (osteopetrosis acro-osteolítica), osteopoiquilosis ( síndrome de Buschke-Ollendorff ), osteopatía estriada con esclerosis craneal , displasias esqueléticas esclerosantes mixtas , displasia diafisaria progresiva ( enfermedad de Camurati-Engelmann ), displasias esqueléticas esclerosantes relacionadas con SOST . [5] Además, el diagnóstico diferencial incluye afecciones adquiridas que inducen osteosclerosis, como metástasis osteoescleróticas, en particular carcinomas de próstata y mama, enfermedad ósea de Paget , mielofibrosis (trastorno primario o secundario a intoxicación o malignidad), enfermedad de Erdheim-Chester, enfermedad osteoesclerosante. tipos de osteomielitis , anemia de células falciformes , hipervitaminosis D e hipoparatiroidismo . [15]
Fue la primera enfermedad genética tratada con trasplante de células madre hematopoyéticas (los osteoclastos se derivan de precursores hematopoyéticos). [ cita necesaria ] No existe cura, aunque se está investigando en ensayos clínicos la terapia curativa con trasplante de médula ósea . Se cree que la médula sana proporcionará células a partir de las cuales se desarrollarán los osteoclastos. [4] Si se producen complicaciones en los niños, los pacientes pueden ser tratados con vitamina D. El interferón gamma también se ha demostrado eficaz y puede asociarse a la vitamina D. La eritropoyetina se ha utilizado para tratar cualquier anemia asociada . Los corticosteroides pueden aliviar tanto la anemia como estimular la resorción ósea. Las fracturas y la osteomielitis se pueden tratar como de costumbre. [4] El tratamiento para la osteopetrosis depende de los síntomas específicos presentes y de la gravedad de cada persona. Por lo tanto, las opciones de tratamiento deben evaluarse de forma individual. El apoyo nutricional es importante para mejorar el crecimiento y también mejora la capacidad de respuesta a otras opciones de tratamiento. Una dieta deficiente en calcio ha sido beneficiosa para algunas personas afectadas. [4]
El tratamiento es necesario para la forma infantil: [4]
El trasplante de médula ósea (TMO) mejora algunos casos de osteopetrosis infantil grave asociada con insuficiencia de la médula ósea y ofrece las mejores posibilidades de supervivencia a largo plazo para personas con este tipo. [4]
En la osteopetrosis pediátrica (infantil), a veces es necesaria la cirugía debido a las fracturas. La osteopetrosis en adultos generalmente no requiere tratamiento, pero las complicaciones de la afección pueden requerir intervención. La cirugía puede ser necesaria por razones estéticas o funcionales (como fracturas múltiples, deformidades y pérdida de función) o por una enfermedad articular degenerativa grave. [4]
El pronóstico a largo plazo para las personas con osteopetrosis depende del subtipo y la gravedad de la afección en cada persona. Las formas infantiles graves de osteopetrosis se asocian con una esperanza de vida más corta, y la mayoría de los niños no tratados no sobreviven más allá de la primera década. El trasplante de médula ósea parece haber curado a algunos bebés con enfermedad de aparición temprana. Sin embargo, se desconoce el pronóstico a largo plazo después del trasplante. Para aquellos que comienzan en la niñez o la adolescencia, el efecto de la afección depende de los síntomas específicos (incluido qué tan frágiles son los huesos y cuánto dolor hay). La esperanza de vida en las formas que aparecen en la edad adulta es normal. [dieciséis]
Aproximadamente de ocho a 40 niños nacen en los Estados Unidos cada año con el tipo infantil maligno de osteopetrosis. Una de cada 100.000 a 500.000 personas nace con esta forma de osteopetrosis. Se han encontrado tasas más altas en Dinamarca y Costa Rica . Hombres y mujeres se ven afectados en igual número. [17]
El tipo adulto de osteopetrosis afecta a alrededor de 1250 personas en los Estados Unidos. Una de cada 200.000 personas se ve afectada por el tipo de osteopetrosis adulta. En Brasil se han encontrado tasas más altas . Hombres y mujeres se ven afectados en igual número. [17]
La osteopetrosis afecta a un recién nacido de cada 20.000 a 250.000 [18] en todo el mundo, pero las probabilidades son mucho mayores en la región rusa de Chuvashia (1 de cada 3.500 a 4.000 recién nacidos) debido a los rasgos genéticos del pueblo de Chuvashia . [19] [20]
Investigaciones recientes demostraron que la administración sistemática de RANKL durante un mes a ratones Rankl(-/-), que se parecen mucho a la enfermedad humana, mejoró significativamente el fenotipo óseo y tiene efectos beneficiosos sobre la médula ósea, el bazo y el timo; Los efectos adversos importantes surgen sólo cuando los ratones reciben claramente un tratamiento excesivo. En general, proporcionó evidencia de que la administración farmacológica de RANKL representa la opción de tratamiento adecuada para pacientes con ARO con deficiencia de RANKL, que se validará en un ensayo clínico piloto. [21]
El interferón gamma-1b está aprobado por la FDA para retrasar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en pacientes con osteopetrosis maligna grave. [22]
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