La picnodisostosis (del griego πυκνός (puknos) 'denso', dis- 'defectuoso' y -ostosis 'condición del hueso' [1] ) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal del hueso causada por una mutación en el gen que codifica la enzima catepsina K. [ 2] También se conoce como PKND y PYCD. [3]
La enfermedad fue descrita por primera vez por Maroteaux y Lamy en 1962 [4] [5], momento en el que se definió por las siguientes características: enanismo; osteopetrosis; agenesia parcial de los dedos terminales de las manos y los pies; anomalías craneales, como persistencia de fontanelas y fallo en el cierre de las suturas craneales; protuberancia frontal y occipital; e hipoplasia del ángulo de la mandíbula. [6] El gen defectuoso responsable de la enfermedad fue descubierto en 1996. [7] Se cree que el pintor francés Henri de Toulouse-Lautrec (1864-1901) padecía la enfermedad. [8]
La picnodisostosis hace que los huesos sean anormalmente densos; que los últimos huesos de los dedos (las falanges distales ) sean inusualmente cortos; y retrasa el cierre normal de las conexiones ( suturas ) de los huesos del cráneo en la infancia, de modo que el "punto blando" ( fontanela ) en la parte superior de la cabeza permanece ampliamente abierto. [9] Debido a la densidad ósea, las personas con el síndrome sufren fracturas. [7]
Las personas que padecen este síndrome tienen huesos frágiles que se rompen con facilidad , especialmente en las piernas y los pies.
Otras anomalías afectan la cabeza y la cara, los dientes, las clavículas, la piel y las uñas. La parte delantera y trasera de la cabeza son prominentes. Dentro de las suturas abiertas del cráneo, puede haber muchos huesos pequeños (llamados huesos wormianos ). La parte media de la cara es menos llena de lo habitual. La nariz es prominente. La mandíbula puede ser pequeña. El paladar es estrecho y estriado. Habrá un retraso en la caída de los dientes de leche. Los dientes permanentes también pueden tardar en aparecer. Los dientes permanentes son comúnmente irregulares y pueden faltar dientes ( hipodontia ). Las clavículas a menudo están subdesarrolladas y malformadas. Las uñas son planas, estriadas y displásicas. La alta densidad ósea, la acroosteólisis y el ángulo mandibular obtuso son los hallazgos radiológicos característicos de este trastorno. [10]
La picnodisostosis también causa problemas que pueden hacerse evidentes con el tiempo. Además de los huesos rotos, las falanges distales y la clavícula pueden sufrir un deterioro progresivo y lento. Los defectos vertebrales pueden hacer que la columna se curve lateralmente, lo que da lugar a escoliosis . Los problemas dentales suelen requerir atención de ortodoncia y las caries son comunes.
Los pacientes con PYCD tienen un alto riesgo de sufrir apnea obstructiva del sueño (AOS) grave debido a obstrucciones de las vías respiratorias superiores. [11] La AOS debe controlarse para prevenir complicaciones pulmonares a largo plazo. [11]
Entre las complicaciones poco frecuentes, se debe prestar atención a las anomalías maxilofaciales. Los ronquidos pueden ser uno de los síntomas que se presentan y requieren una evaluación temprana y el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño, si está presente, para prevenir complicaciones pulmonares a largo plazo.
La PYCD es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente. [12] [13] La base molecular de la picnodisostosis fue dilucidada en 1996 por Gelb y colaboradores y el trastorno resulta de una mutación patogénica bialélica en el gen CTSK (OMIM * 601105). Este gen codifica la catepsina K , una proteasa de cisteína lisosomal que se expresa en gran medida en los osteoclastos y desempeña un papel importante en la remodelación ósea al degenerar las proteínas de la matriz ósea, como el colágeno tipo I , la osteopontina y la osteonectina . Por lo tanto, la función defectuosa de la catepsina K da como resultado el fracaso de la degradación normal de las fibras de colágeno acumuladas en el microambiente de resorción por parte de los osteoclastos a pesar de la generación normal de membranas rizadas y la movilización de minerales óseos.
Si ambos padres de un individuo diagnosticado son heterocigotos para una variante patogénica de CTSK, los hermanos del individuo tienen un 25% de posibilidades de estar afectados, un 50% de posibilidades de ser portadores asintomáticos y un 25% de posibilidades de no estar afectados y no ser portadores. [14]
La picnodisostosis es uno de esos trastornos que tiene una estructura facial típica [15] y se puede identificar clínicamente en la mayoría de los casos. Los estudios esqueléticos también pueden ayudar en el diagnóstico clínico y las características incluyen alta densidad ósea, acro-osteólisis y ángulo mandibular obtuso. Las pruebas moleculares serán el último recurso para confirmar el diagnóstico. Debido al número limitado de exones del gen CTSK que causa la picnodisostosis, se puede emplear una prueba genética más barata llamada secuenciación de Sanger para confirmar el diagnóstico.
El tratamiento de la picnodisostosis se basa actualmente en el manejo sintomático y no existen ensayos activos que apunten a un enfoque curativo. Las comorbilidades como la baja estatura, las fracturas y los problemas maxilofaciales se pueden controlar fácilmente si se identifican a tiempo, lo que puede mejorar la calidad de vida de estas personas.
El tratamiento puede incluir atención física, médica y psicológica, incluyendo: [14]
Es probable que los pacientes se sometan a exámenes físicos anuales con médicos y especialistas para controlar todos los síntomas. [14]
Su incidencia se estima en 1,7 por cada millón de nacimientos. [4]
Muchos de los hallazgos radiológicos de la PYCD son similares a los de la osteopetrosis, una enfermedad que causa un aumento de la densidad ósea debido a un defecto en la reabsorción ósea; sin embargo, los dos diagnósticos difieren en varios aspectos. [16] [17] En la PYCD, también hay: [17]