La hematopoyesis extramedular ( EMH o, a veces, EH [1] ) se refiere a la hematopoyesis que ocurre fuera de la médula ósea . [ 2] Puede ser fisiológica o patológica.
La EMH fisiológica ocurre durante el desarrollo embrionario y fetal ; durante este tiempo el sitio principal de la hematopoyesis fetal son el hígado y el bazo.
La EMH patológica puede ocurrir durante la edad adulta cuando la hematopoyesis fisiológica no puede funcionar correctamente en la médula ósea y las células madre hematopoyéticas (HSC) tienen que migrar a otros tejidos para continuar con la formación de componentes celulares de la sangre . La EMH patológica puede ser causada por mielofibrosis , [3] talasemias o trastornos causados en el sistema hematopoyético.
Durante el desarrollo fetal, la hematopoyesis se produce principalmente en el hígado fetal y en el bazo, seguida de su localización en la médula ósea. [4] La hematopoyesis también tiene lugar en muchos otros tejidos u órganos, como el saco vitelino , la región mesonefros aortogónada (AGM) y los ganglios linfáticos . Durante el desarrollo, los vertebrados pasan por una fase primitiva y una definitiva de hematopoyesis. Los pulmones también desempeñan un papel en la producción de plaquetas en los adultos. [5]
La hematopoyesis primitiva ocurre en el saco vitelino durante el desarrollo embrionario temprano. Se caracteriza por la producción de células eritroides nucleadas primitivas, que se cree que se originan a partir de células endoteliales o hemangioblastos, que son capaces de formar tanto endotelio como células sanguíneas primitivas. El objetivo principal de la producción de estas células será la facilitación de la oxigenación tisular para apoyar el crecimiento embrionario rápido. Esta fase primitiva es transitoria y las células que se producen expresan hemoglobinas embrionarias (los genes HBZ y HBE1 producen las cadenas alfa y beta, respectivamente) no son pluripotentes y no son capaces de autorrenovarse. [6] [7]
La hematopoyesis definitiva difiere de la fase primitiva por la producción de células madre hematopoyéticas . [8] La formación de estas células ocurre en la AGM (aorta-gónada-mesonefros) más adelante en el desarrollo. Esto ocurre por la conversión de células endoteliales a células madre y progenitoras hematopoyéticas (HPSCs), un proceso llamado transición endotelial-hematopoyética o EHT. Estas células madre hematopoyéticas están estrechamente asociadas con las células endoteliales a lo largo de la vida humana. Más tarde, migran al hígado fetal donde tiene lugar la mayoría de la EMH fisiológica (hematopoyesis extramedular). También pueden migrar al bazo y los ganglios linfáticos donde puede ocurrir la hematopoyesis, pero en menor grado. Finalmente, una vez que se ha desarrollado la médula ósea, migran allí. [9]
La hematopoyesis pulmonar también parece desempeñar un papel importante en los adultos. [5] En comparación con la médula ósea, donde se produce la hematopoyesis trilinaje, los pulmones contribuyen preferentemente a la producción de plaquetas a través de una población residente de megacariocitos . Esto está respaldado por estudios que muestran que la sangre que sale de los pulmones tiene más plaquetas y menos células progenitoras que la sangre que entra en los pulmones. Se ha visto que en casos de trombocitopenia grave , los megacariocitos pulmonares migran de los pulmones a la médula ósea, donde ayudan a reponer la población de médula ósea agotada. [ cita requerida ]
En los adultos, la mayor parte de la hematopoyesis se produce en la médula ósea. La producción significativa en cualquier otro órgano suele ser el resultado de un proceso patológico. Cuando el número de glóbulos rojos es bajo, el cuerpo induce un mecanismo homeostático destinado a aumentar la síntesis de glóbulos rojos, normalmente a través de la producción de eritropoyetina. Si la pérdida de glóbulos rojos se vuelve grave, la hematopoyesis se producirá en los espacios extramedulares fuera del hueso. [10]
La causa de la EMH patológica puede ser una de muchas enfermedades hematológicas, como la mielofibrosis , o ser el resultado de la irradiación de la médula ósea. La talasemia y la anemia hemolítica resultante es otra causa importante de EMH patológica. La EMH se ha observado en muchos otros trastornos hematológicos benignos, como la anemia de células falciformes, la esferocitosis hereditaria, la anemia diseritroblástica congénita y la púrpura trombocitopénica idiopática. [10] La EMH también se puede ver como parte de la respuesta a la inflamación o infección sistémica .
Los sitios de EMH pueden ser generalizados, sin embargo, las localizaciones más comunes son el bazo, el hígado y los ganglios linfáticos. Otras manifestaciones ocurren en el timo, el corazón, la mama, la próstata, los ligamentos anchos, los riñones, las glándulas suprarrenales, la pleura, el tejido retroperitoneal, la piel, los nervios periféricos y craneales y el canal espinal. [10] [11]
Durante el período posnatal, el bazo se convierte en un sitio frecuente de EMH, mientras que, durante las etapas embrionarias de la hematopoyesis, es solo un factor menor. A pesar de las condiciones hipóxicas/ácidas del microambiente esplénico, provisto de una legión de macrófagos que lo hacen inhóspito para las HSC, la EMH generalmente ocurre dentro de la pulpa roja. Entre los diversos órganos asociados con la EMH, el bazo ofrece un sitio único para la evaluación de las interacciones entre células madre hematopoyéticas (HSC) y nichos. [12] [11]
Es normal que los bebés presenten EMH hepática a medida que se desarrollan hasta aproximadamente las 5 semanas de edad. [13] Por otro lado, la EMH hepática en adultos puede indicar un estado patológico. Esto incluye trasplante, tumores hepáticos, trastornos hepáticos o sepsis. El hepatoblastoma, los adenomas y los carcinomas hepatocelulares también pueden provocar EMH en adultos. [14] [15] Además, la EMH se observa a menudo dentro de los sinusoides hepáticos.
La EMH en los ganglios linfáticos suele estar asociada a neoplasias hematopoyéticas subyacentes. Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) tienden a producir EMH. [16] Si se identifica EMH en los ganglios linfáticos de un adulto o un bebé, se debe realizar una evaluación hematológica, que incluya recuentos de células sanguíneas, frotis de sangre periférica y, posiblemente, una biopsia de médula ósea. [11]
Los siguientes tejidos también pueden estar asociados con EMH: timo , corazón , mama , próstata , tejido graso , glándulas suprarrenales , riñón , periostio , cavidad pleural , regiones paravertebrales, tejido intraespinal, tejido retroperitoneal, piel, nervios periféricos y craneales, el canal espinal, región presacra, región nasofaríngea, senos paranasales y numerosos tipos de neoplasias benignas/malignas. Los sitios más comunes de EMH asociados con trastorno neoplásico son el bazo, los ganglios linfáticos, la piel, el hueso, el intestino delgado, la órbita, la mama, el cuello uterino, los senos nasales, el mediastino y el cerebro. [11] [17] [18] [19]
De los diversos órganos asociados con la EMH, el bazo ofrece un sitio único para evaluar las interacciones HSC/nicho, ya que es uno de los sitios más comunes de EMH, sin embargo, no juega un papel importante en la hematopoyesis embrionaria/de desarrollo. [11] Se encontraron altos niveles de expresión de CXCL12 en los bazos humanos de pacientes EMH-positivos en comparación con aquellos que eran EMH-negativos. La alta expresión de CXCL12, un marcador candidato de la constitución del nicho de la médula ósea en células, indica interacciones HSC/nicho en el bazo. [20] Los estudios han demostrado que CXCL12 se localiza en las células endoteliales de los senos nasales de la pulpa roja en bazos EMH-positivos; mientras que CXCL12 se expresó en todas las células endoteliales vasculares de la pulpa blanca en bazos de casos EMH-negativos y -positivos. [20] El hecho de que la EMH se presente con frecuencia en la pulpa roja está respaldado por datos actuales que sugieren que las células endoteliales del seno esplénico que expresan CXCL12 pueden contribuir a la unión y reclutamiento de células precursoras hematopoyéticas circulantes, formando regiones similares a nichos de médula ósea de EMH en el bazo humano. [20]