La molindona , vendida bajo la marca Moban , es un medicamento antipsicótico que se utiliza en los Estados Unidos para el tratamiento de la esquizofrenia . [2] [1] [3] [4] Se toma por vía oral . [1] [2]
Los efectos secundarios de la molindona incluyen síntomas extrapiramidales y discinesia tardía , entre otros. [2] [1] Se cree que la molindona funciona bloqueando los efectos de la dopamina en el cerebro , lo que lleva a una disminución de los síntomas de la psicosis . [2] El fármaco a veces se describe como un antipsicótico típico , [5] y a veces se describe como un antipsicótico atípico . [6] Químicamente, la molindona es un indol y es estructuralmente distinta de muchos otros antipsicóticos. [2]
La molindona fue descrita por primera vez en 1966 [7] y se introdujo para uso médico en 1974. [8] Sigue comercializándose solo en los Estados Unidos . [9] El fármaco ha sido reutilizado y se está desarrollando para el posible tratamiento de la agresión en niños y adolescentes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). [10] [11] [12]
La molindona se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia . [2] [1]
La molindona está disponible en forma de comprimidos orales de 5, 10, 25 y 50 mg . [1]
El perfil de efectos secundarios de la molindona es similar al de otros antipsicóticos típicos. Esto incluye síntomas extrapiramidales y discinesia tardía . [2] [1] Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los antipsicóticos, el uso de molindona se asocia con disminución del apetito y pérdida de peso en lugar de aumento de peso . [6] [13] La molindona puede tener menos potencial de sedación que otros antipsicóticos debido a su falta de actividad antihistamínica . [2] Tiene poca o ninguna actividad anticolinérgica y puede ser menos probable que cause hipotensión ortostática que otros antipsicóticos . [2]
Se sabe que la molindona actúa como un potente antagonista del receptor de dopamina D 2 ( IC 50= 84–140 nM) y del receptor de serotonina 5-HT 2B ( IC 50 = 410 nM). [10] [14] Es mucho menos potente como antagonista de los receptores de dopamina D 1 , D 3 y D 5 ( IC 50 = 3200–8300 nM) y del receptor de serotonina 5-HT 2A ( IC 50 = 14 000 nM). [14] El fármaco no se une significativamente ni inhibe los receptores α-adrenérgicos , ni afecta a varios otros receptores , como los receptores de serotonina 5-HT 1A , 5-HT 2C , 5-HT 6 y 5-HT 7 . [14] [2] Asimismo, la molindona no tiene esencialmente afinidad por los receptores muscarínicos de acetilcolina y tiene muy poca afinidad por el receptor de histamina H 1 o el receptor α 1 -adrenérgico . [2] Sin embargo, se ha encontrado que tiene una afinidad intermedia por el receptor α 2 -adrenérgico . [2] Los metabolitos de la molindona parecen ser en gran medida inactivos in vitro . [14] Los hallazgos anteriores sugieren que la molindona es farmacológicamente distinta de la mayoría de los antipsicóticos atípicos , que actúan como potentes antagonistas de los receptores D 2 y 5-HT 2A . [14]
También se dispone de datos de unión adicionales sobre la molindona y en algunos casos se han encontrado resultados contrastantes en relación con los hallazgos anteriores, por ejemplo, una alta afinidad por el receptor de dopamina D 3. [15] [16]
La molindona se describe como un antipsicótico , sedante y tranquilizante mayor . [7] En animales, reduce la actividad locomotora espontánea , inhibe las respuestas de evitación condicionada , produce catalepsia e hipotermia y limita la agresión en monos. [2] [1] Al igual que otros antipsicóticos, la molindona antagoniza los efectos del agente liberador de dopamina anfetamina y el agonista del receptor de dopamina apomorfina . [2] [1] Sin embargo, a diferencia de muchos antipsicóticos, la molindona muestra efectos similares a los antidepresivos en animales, por ejemplo, revirtiendo la ptosis inducida por el agente depletor de dopamina tetrabenazina , potenciando los temblores inducidos por 5-hidroxitriptófano (5-HTP) y potenciando ciertos efectos de la levodopa ( L -DOPA). [2] [1] Muestra poca actividad anticolinérgica en animales y su falta de antagonismo del receptor de histamina H1 sugiere un menor potencial de sedación y aumento de peso que ciertos otros antipsicóticos. [2] El fármaco muestra efectos antieméticos en animales. [1]
Se ha informado que la molindona inhibe la monoaminooxidasa tanto in vitro como in vivo . [2] Sin embargo, se requieren concentraciones muy altas (~100.000 nM) y dosis altas (10 y 40 mg/kg) para la inhibición de la monoaminooxidasa . [2] Su inhibición de la monoaminooxidasa es irreversible y es selectiva para la monoaminooxidasa A (MAO-A). [2] El fármaco es mucho más potente en la inhibición de la monoaminooxidasa in vivo que in vitro , lo que sugiere que un metabolito activo puede ser responsable de su inhibición de la monoaminooxidasa. [2] La inhibición de la MAO-A de la molindona puede ser responsable de sus efectos similares a los antidepresivos en animales. [2] No está claro si la inhibición de la monoaminooxidasa de la molindona observada en la investigación preclínica ocurre terapéuticamente en humanos o es clínicamente significativa. [2]
No tiene afinidad por los receptores muscarínicos de acetilcolina. [17]
La semivida de eliminación de la molindona es de aproximadamente 2 horas. [2] Esta semivida es mucho más corta que la de la mayoría de los demás antipsicóticos. [2] Las concentraciones de molindona son insignificantes 12 horas después de la última dosis, incluso si se utiliza en dosis altas. [2] Se ha descubierto que el litio prolonga la semivida de la molindona al menos 4 veces. [2] A pesar de los hallazgos anteriores, la duración de la acción de la molindona es de 24 a 36 horas. [2] [1] Se ha sugerido que los efectos antipsicóticos de la molindona pueden estar mediados por metabolitos activos en lugar de por la propia molindo. [2]
La molindona es un derivado del indol o dihidroindol y es estructuralmente distinta de muchos otros antipsicóticos. [2] [1]
Algunos compuestos estructuralmente relacionados incluyen L-741,626 , losindol y piquindona . Otros antipsicóticos que contienen indol incluyen ciclindol , flucindol , roxindol , sertindol y tepirindol .
La condensación de la oximinocetona 2 (a partir de la nitrosación de la 3-pentanona), con ciclohexano-1,3-diona ( 1 ) en presencia de cinc y ácido acético conduce directamente al derivado indólico parcialmente reducido 6 . La transformación puede racionalizarse suponiendo como primer paso la reducción de 2 a la α-aminocetona correspondiente. La adición conjugada de la amina a 1 seguida de la eliminación del hidróxido (como agua) daría la eno-aminocetona 3 . Se puede suponer que esta enamina está en equilibrio tautomérico con la imina 4 . La condensación aldólica del grupo carbonilo de la cadena lateral con el grupo metileno del anillo doblemente activado daría lugar entonces a la ciclización al pirrol 5 ; la transformación tautomérica simple daría entonces el producto observado. La reacción de Mannich de 6 con formaldehído y morfolina da el tranquilizante molindona ( 7 ).
La molindona fue descrita por primera vez en la literatura en 1966. [7] [21] [22] Fue aprobada por primera vez para uso médico, para tratar la esquizofrenia, en 1974 en los Estados Unidos . [8]
La molindona se ha comercializado en Estados Unidos , Finlandia y Hong Kong . [23] En 2000, estaba disponible solo en estos tres países. [23] En 2017, la molindona continuó comercializándose solo en Estados Unidos . [9]
El medicamento fue descontinuado por su proveedor original, Endo Pharmaceuticals, el 13 de enero de 2010. [24] Después de haber sido producido y posteriormente descontinuado por Core Pharma entre 2015 y 2017, la molindona está disponible nuevamente en Epic Pharma a partir de diciembre de 2018. [25]
La molindona se ha estudiado en el tratamiento de la depresión y la ansiedad . [2] Se han observado algunos efectos antidepresivos y ansiolíticos en estudios clínicos pequeños y antiguos , pero los hallazgos en términos de eficacia fueron mixtos. [2]
En la década de 1970 se descubrió que la molindona reducía los síntomas agresivos , como la agitación , la hostilidad y la falta de cooperación , en adultos con esquizofrenia. [26] Muchos otros antipsicóticos también han mostrado efectos antiagresivos clínicos . [26] Posteriormente, se descubrió que la molindona era potencialmente eficaz en el tratamiento de niños agresivos hospitalizados con trastorno de conducta en un ensayo clínico que la comparaba con la tioridazina en la década de 1980. [10] [11] [27] Este estudio finalmente llevó a que la molindona se desarrollara para el tratamiento de la agresión impulsiva en jóvenes mucho más tarde. [10]
La molindona de liberación prolongada en dosis bajas (nombre en código de desarrollo SPN-810) está en desarrollo para el tratamiento de la agresión impulsiva en niños y adolescentes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [12] [10] A mayo de 2024, se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 para esta indicación. [12] Se han informado hallazgos de efectividad negativos en un ensayo de fase 3. [12] Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la molindona para esta indicación, pero se ha propuesto que está relacionada con el antagonismo del receptor de dopamina D 2 y serotonina 5-HT 2B . [10] [14]