La hiperprolactinemia es la presencia de niveles anormalmente altos de prolactina en la sangre. Los niveles normales promedian alrededor de 13 ng/ml en mujeres y 5 ng/ml en hombres, con un límite superior normal de niveles de prolactina sérica de 15 a 25 ng/ml para ambos. [1] Cuando los niveles de prolactina en sangre en ayunas exceden este límite superior, está indicada hiperprolactinemia.
La prolactina (PRL) es una hormona peptídica producida por células lactotrofas en la glándula pituitaria anterior . [1] La PRL participa en la lactancia después del embarazo y desempeña un papel vital en el desarrollo de los senos. [1] La hiperprolactinemia puede causar galactorrea (producción y flujo espontáneo de leche materna), infertilidad y alteraciones en el período menstrual normal en las mujeres; así como hipogonadismo , infertilidad y disfunción eréctil en hombres.
Aunque la hiperprolactinemia puede deberse a cambios fisiológicos normales durante el embarazo y la lactancia, también puede deberse a otras etiologías. Por ejemplo, los niveles altos de prolactina podrían deberse a enfermedades que afectan el hipotálamo y la glándula pituitaria . [2] Otros órganos, como el hígado y los riñones, podrían afectar el aclaramiento de prolactina y, en consecuencia, los niveles de prolactina en el suero. [2] La alteración de la regulación de la prolactina también podría atribuirse a fuentes externas, como los medicamentos. [2]
En la población general, la prevalencia de hiperprolactinemia es del 0,4%. [2] La prevalencia aumenta hasta el 17% en mujeres con enfermedades reproductivas, como el síndrome de ovario poliquístico . [2] En los casos de hiperprolactinemia relacionada con tumores, el prolactinoma es el culpable más común de niveles constantemente altos de prolactina, así como el tipo más común de tumor hipofisario. [2] Para la hiperprolactinemia no relacionada con tumores, la causa más común es la secreción de prolactina inducida por medicamentos. [3] En particular, los antipsicóticos se han relacionado con la mayoría de los casos de hiperprolactinemia no relacionados con tumores debido a sus mecanismos de aumento y conservación de prolactina. [4] Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos inducen aumentos significativos y dependientes de la dosis en los niveles de prolactina hasta 10 veces el límite normal. Los antipsicóticos atípicos varían en su capacidad para elevar los niveles de prolactina; sin embargo, los medicamentos de esta clase, como la risperidona y la paliperidona, tienen el mayor potencial para inducir hiperprolactinemia de una manera dependiente de la dosis similar a los antipsicóticos típicos. [5]
En las mujeres, los niveles altos de prolactina en sangre generalmente se asocian con hipoestrogenismo , infertilidad anovulatoria y cambios en la menstruación . [6] [7] Los trastornos menstruales experimentados en las mujeres comúnmente se manifiestan como amenorrea u oligomenorrea . En este último caso, el flujo menstrual irregular puede provocar un sangrado anormalmente abundante y prolongado ( menorragia ). [1] Las mujeres que no están embarazadas o amamantando también pueden comenzar inesperadamente a producir leche materna ( galactorrea ), una condición que no siempre está asociada con niveles altos de prolactina. Por ejemplo, muchas mujeres premenopáusicas que experimentan hiperprolactinemia no experimentan galactorrea y solo a algunas mujeres que experimentan galactorrea se les diagnosticará hiperprolactinemia. Por tanto, se puede observar galactorrea en individuos con niveles normales de prolactina y no necesariamente indica hiperprolactinemia. [8] Este fenómeno probablemente se debe a la galactorrea que requiere niveles adecuados de progesterona o estrógeno para preparar el tejido mamario. Además, algunas mujeres también pueden experimentar pérdida de la libido y dolor en los senos, particularmente cuando los niveles de prolactina aumentan inicialmente, ya que la hormona promueve cambios en los tejidos del seno. [2]
En los hombres, los síntomas más comunes de la hiperprolactinemia son disminución de la libido , disfunción sexual , disfunción eréctil/impotencia , infertilidad y ginecomastia . [9] A diferencia de las mujeres, los hombres no experimentan indicadores confiables de prolactina elevada, como la menstruación , que requieran una consulta médica inmediata. [10] Como resultado, los primeros signos de hiperprolactinemia generalmente son más difíciles de detectar y pueden pasar desapercibidos hasta que se presentan síntomas más graves. [10] Por ejemplo, los síntomas como la pérdida de la libido y la disfunción sexual son sutiles, surgen gradualmente y pueden indicar falsamente una causa diferencial. [10] Muchos hombres con hiperprolactinemia asociada a un tumor hipofisario pueden renunciar a la ayuda clínica hasta que comienzan a experimentar complicaciones endocrinas y visuales graves, como dolores de cabeza importantes o problemas oculares. [10]
La hiperprolactinemia a largo plazo puede provocar cambios perjudiciales en el metabolismo óseo como resultado del hipoestrogenismo y el hipoandrogenismo . Los estudios han demostrado que los niveles de prolactina crónicamente elevados conducen a una mayor resorción ósea y a la supresión de la formación ósea, lo que lleva a una reducción de la densidad ósea , un mayor riesgo de fracturas y un mayor riesgo de osteoporosis . [11] La presencia crónica de hiperprolactinemia puede provocar hipogonadismo y osteólisis en los hombres. [12]
La secreción de prolactina está regulada por mecanismos tanto estimuladores como inhibidores. [3] La dopamina actúa sobre los receptores lactotróficos D2 de la hipófisis para inhibir la secreción de prolactina, mientras que otros péptidos y hormonas, como la hormona liberadora de tirotropina (TRH), estimulan la secreción de prolactina. [3] Como resultado, la hiperprolactinemia puede ser causada por desinhibición (p. ej., compresión del tallo pituitario o niveles reducidos de dopamina) o producción excesiva. [3] La causa más común de hiperprolactinemia es el prolactinoma (un tipo de adenoma hipofisario ). [3] Un nivel de prolactina en suero sanguíneo de 1000 a 5000 mUI/L (47 a 235 ng/mL) puede surgir de cualquier mecanismo; sin embargo, niveles >5000 mUI/L (>235 ng/mL) probablemente se deban a la actividad de un adenoma . Los niveles de prolactina en sangre suelen estar correlacionados con el tamaño de los tumores. Los tumores hipofisarios de menos de 10 mm de diámetro, o microadenomas, tienden a tener niveles de prolactina <200 ng/ml. Los macroadenomas mayores de 10 mm de diámetro poseen prolactina >1 000 ng/ml. [13]
La hiperprolactinemia inhibe la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo , que a su vez inhibe la liberación de la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) de la glándula pituitaria y produce una disminución de la producción de hormona sexual gonadal (denominada hipogonadismo ). [14] Esta es la causa de muchos de los síntomas que se describen a continuación.
En muchas personas, los niveles elevados de prolactina siguen siendo inexplicables y pueden representar una forma de desregulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal . [15]
Las causas fisiológicas (es decir, no patológicas ) incluyen: ovulación , embarazo , lactancia , lesión de la pared torácica, estrés , sueño REM asociado al estrés y ejercicio. [16] [4] [17] Durante el embarazo, los niveles de prolactina pueden variar hasta 600 ng/mL, dependiendo de la concentración de estrógeno. A las 6 semanas después del parto (posparto), las concentraciones de estradiol disminuyen y las concentraciones de prolactina vuelven a la normalidad incluso durante la lactancia. Los factores relacionados con el estrés incluyen el ejercicio físico, la hipoglucemia, el infarto de miocardio y la cirugía. El coito y el sueño también pueden contribuir a una mayor liberación de prolactina. [18]
La secreción de prolactina en la pituitaria normalmente es suprimida por la dopamina , una sustancia química del cerebro , que se une a los receptores de dopamina. Los fármacos que bloquean los efectos de la dopamina en la pituitaria o agotan las reservas de dopamina en el cerebro pueden hacer que la pituitaria secrete prolactina sin un efecto inhibidor. Estos medicamentos incluyen los antipsicóticos típicos : fenotiazinas como la clorpromazina (Thorazine) y butirofenonas como el haloperidol (Haldol); antipsicóticos atípicos como risperidona (Risperdal) y paliperidona (Invega); medicamentos gastroprocinéticos utilizados para tratar el reflujo gastroesofágico y las náuseas inducidas por medicamentos (como las de la quimioterapia ): metoclopramida (Reglan) y domperidona ; con menos frecuencia, alfa-metildopa y reserpina , utilizadas para controlar la hipertensión ; y TRH . [19] [20] [21] También se sabe que el uso de anticonceptivos orales que contienen estrógeno aumenta los niveles de prolactina cuando se toman en dosis altas >35 μg. [22] El medicamento para dormir ramelteon (Rozerem) también aumenta el riesgo de hiperprolactinemia. En particular, los antagonistas de la dopamina metoclopramida y domperidona son potentes estimuladores de la prolactina y se han utilizado para estimular la secreción de leche materna durante décadas. Sin embargo, dado que la prolactina es antagonizada por la dopamina y el cuerpo depende de que ambas estén en equilibrio, el riesgo de estimulación de la prolactina generalmente está presente con todos los medicamentos que agotan la dopamina, ya sea directamente o como efecto rebote.
El prolactinoma u otros tumores que surgen en la hipófisis o cerca de ella, como los que causan acromegalia, pueden bloquear el flujo de dopamina desde el cerebro a las células secretoras de prolactina, así como la división del tallo hipofisario o la enfermedad hipotalámica. Otras causas incluyen insuficiencia renal crónica , hipotiroidismo , carcinoma broncogénico y sarcoidosis . Algunas mujeres con síndrome de ovario poliquístico pueden tener niveles de prolactina ligeramente elevados.
La mastitis no puerperal puede inducir hiperprolactinemia transitoria (hiperprolactinemia neurogénica) de aproximadamente tres semanas de duración; por el contrario, la hiperprolactinemia puede contribuir a la mastitis no puerperal. [23]
Además de diagnosticar la hiperprolactinemia y el hipopituitarismo , los médicos suelen comprobar los niveles de prolactina en quienes han tenido una convulsión , cuando es necesario diferenciar entre una crisis epiléptica y una no epiléptica . Poco después de las crisis epilépticas, los niveles de prolactina suelen aumentar, mientras que son normales en las crisis no epilépticas . [24]
Un diagnóstico adecuado de hiperprolactinemia comienza con la realización de una historia clínica completa antes de realizar cualquier tratamiento. Antes de diagnosticar la afección, se deben descartar causas fisiológicas, trastornos sistémicos y el uso de ciertos medicamentos. El cribado está indicado en personas asintomáticas y en personas con prolactina elevada sin causa asociada.
Las causas más comunes de hiperprolactinemia son los prolactinomas, la hiperprolactinemia inducida por fármacos y la macroprolactinemia. Las personas con hiperprolactinemia pueden presentar síntomas que incluyen galactorrea, efectos de hipogonadismo y/o infertilidad. La magnitud de la elevación de la prolactina se puede utilizar como indicador de la etiología del diagnóstico de hiperprolactinemia. Los niveles de prolactina superiores a 250 ng/ml pueden sugerir prolactinoma. Los niveles de prolactina inferiores a 100 ng/ml pueden sugerir hiperprolactinemia, macroprolactinemia, adenomas hipofisarios no funcionantes o trastornos sistémicos inducidos por fármacos. [25] [14]
Los niveles elevados de prolactina en sangre generalmente se evalúan en mujeres con secreción inexplicable de leche materna ( galactorrea ) o menstruaciones irregulares o infertilidad , y en hombres con deterioro de la función sexual y la secreción de leche. Si hay niveles altos de prolactina, se deben evaluar y excluir para el diagnóstico todas las afecciones y medicamentos conocidos que aumentan la secreción de prolactina. [2] [26] Después de descartar otras causas y los niveles de prolactina permanecen altos, se evalúan los niveles de TSH. [2] Si los niveles de TSH están elevados, la hiperprolactinemia es secundaria al hipotiroidismo y se trata en consecuencia. [2] Si los niveles de TSH son normales, se realiza una resonancia magnética o una tomografía computarizada para evaluar si hay adenomas hipofisarios. [2] Aunque la hiperprolactinemia suele ser poco común en mujeres posmenopáusicas, los prolactinomas detectados después de la menopausia suelen ser macroadenomas . [27] Si bien una radiografía simple de los huesos que rodean la hipófisis puede revelar la presencia de un macroadenoma grande, los microadenomas pequeños no serán evidentes. La resonancia magnética ( MRI ) es la prueba más sensible para detectar tumores hipofisarios y determinar su tamaño. [2] Las exploraciones por resonancia magnética se pueden repetir periódicamente para evaluar la progresión del tumor y los efectos de la terapia. [2] La tomografía computarizada (TC) es otro indicador de anomalías en el tamaño de la glándula pituitaria; también proporciona una imagen de la pituitaria, pero es menos sensible que la resonancia magnética. [28] Además de evaluar el tamaño del tumor hipofisario, los médicos también buscan daños en los tejidos circundantes y realizan pruebas para evaluar si la producción de otras hormonas hipofisarias es normal. Dependiendo del tamaño del tumor, los médicos pueden solicitar un examen ocular que incluya la medición de los campos visuales. [1]
Sin embargo, una medición elevada de prolactina también puede deberse a la presencia de macroprolactina , también conocida como "prolactina grande" o "prolactina grande", en el suero. [2] La macroprolactina se produce cuando la prolactina se polimeriza y puede unirse con IgG para formar complejos. [2] Aunque esto puede resultar en niveles altos de prolactina en algunas pruebas de ensayo, la macroprolactina es biológicamente inactiva y no causará síntomas típicos de la hiperprolactinemia. [2] En aquellos que son asintomáticos o sin causas obvias de hiperprolactinemia, se debe evaluar y descartar la macroprolactina. [3] [26] [14]
El tratamiento de la hiperprolactinemia suele depender de su causa, que va desde hipotiroidismo, hiperprolactinemia inducida por fármacos, enfermedad hipotalámica, hiperprolactinemia idiopática, macroprolactina o prolactinoma. Por lo tanto, para brindar un manejo adecuado de la hiperprolactinemia, se diferencia la forma patológica y el aumento fisiológico de los niveles de prolactina, y se debe identificar la causa correcta de la hiperprolactinemia antes del tratamiento. Para la hiperprolactinemia funcional asintomática, el tratamiento de elección es eliminar la causa asociada, incluido el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, se deben determinar y controlar los niveles de prolactina tanto antes de cualquier interrupción o cambio del tratamiento como después. En caso de hiperprolactinemia sintomática, no se recomienda suspender los fármacos antipsicóticos durante un período de prueba corto debido al riesgo de exacerbación o recaída de los síntomas. Las opciones de tratamiento incluyen disminuir la dosis de antipsicóticos, agregar aripiprazol como terapia complementaria y cambiar de antipsicótico como último recurso. [4] En la hiperprolactinemia farmacológica, el fármaco en cuestión puede cambiarse a otro tratamiento o suspenderse por completo. [29] El extracto de Vitex agnus-castus se puede probar en casos de hiperprolactinemia leve. [30] No se requiere tratamiento en la macroprolactina asintomática y, en cambio, las mediciones seriadas de prolactina y las imágenes de la hipófisis se monitorean en citas de seguimiento regulares. [dieciséis]
La terapia médica es el tratamiento preferido en los prolactinomas. [3] En la mayoría de los casos, los medicamentos que son agonistas de la dopamina , como la cabergolina [31] y la bromocriptina (a menudo preferida cuando el embarazo es posible), son el tratamiento de elección utilizado para disminuir los niveles de prolactina y el tamaño del tumor ante la presencia de microadenomas o macroadenomas. . [1] [32] [33] Una revisión sistemática y metanálisis han demostrado que la cabergolina es más eficaz en el tratamiento de la hiperprolactinemia que la bromocriptina. [34] Otros agonistas de la dopamina que se han utilizado con menos frecuencia para suprimir la prolactina incluyen dihidroergocriptina , ergoloide , lisurida , metergolina , pergolida , quinagolida y tergurida . [35] [36] Si el prolactinoma no responde inicialmente a la terapia con agonistas de dopamina, de modo que los niveles de prolactina aún son altos o el tumor no se reduce como se esperaba, la dosis del agonista de dopamina se puede aumentar de forma gradual hasta el máximo. dosis tolerada. [3] Otra opción es considerar cambiar entre agonistas de la dopamina. Es posible que el prolactinoma sea resistente a la bromocriptina pero responda bien a la cabergolina y viceversa. [3] Se puede considerar el tratamiento quirúrgico si se han agotado las opciones farmacológicas. [3]
Existe evidencia que respalda la mejora en los resultados de las personas hiperprolactinémicas que han demostrado ser resistentes o intolerantes al tratamiento de elección, los agonistas de la dopamina, mediante radioterapia y cirugía. [34]