Niemann-Pick tipo C ( NPC ) (coloquialmente, " Alzheimer infantil " [1] ) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal asociada con mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 . El tipo C de Niemann-Pick afecta aproximadamente a 1:150.000 personas. [2] Aproximadamente el 50% de los casos se presentan antes de los 10 años de edad, pero las manifestaciones pueden reconocerse por primera vez hasta la sexta década de la vida.
El tipo C de Niemann-Pick tiene un amplio espectro clínico. Los individuos afectados pueden tener agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) y del hígado ( hepatomegalia ), o agrandamiento del bazo o del hígado combinados ( hepatoesplenomegalia ), pero este hallazgo puede estar ausente en los casos de aparición tardía. Al nacer se puede presentar ictericia prolongada o niveles elevados de bilirrubina . En algunos casos, sin embargo, el agrandamiento del bazo o del hígado no se produce durante meses o años, o no se produce en absoluto. El agrandamiento del bazo o del hígado frecuentemente se vuelve menos evidente con el tiempo, en contraste con la progresión de otras enfermedades por almacenamiento lisosomal como la enfermedad de Niemann-Pick, tipos A y B o la enfermedad de Gaucher . El agrandamiento de órganos no suele causar complicaciones importantes. [ cita necesaria ]
La enfermedad neurológica progresiva es el sello distintivo de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C y es responsable de discapacidad y muerte prematura en todos los casos más allá de la primera infancia. [3] Clásicamente, los niños con NPC pueden presentar inicialmente retrasos en el logro de habilidades de hitos normales del desarrollo antes de manifestar deterioro cognitivo ( demencia ). [ cita necesaria ]
Los signos y síntomas neurológicos incluyen ataxia cerebelosa (caminar inestable con movimientos descoordinados de las extremidades), disartria (dificultad para hablar), disfagia (dificultad para tragar), temblor , epilepsia (tanto parcial como generalizada), parálisis supranuclear vertical (parálisis de la mirada hacia arriba, parálisis de la mirada hacia abajo, sacádica). parálisis o parálisis), inversión del sueño, cataplexia gelástica (pérdida repentina del tono muscular o ataques de caída), distonía (movimientos o posturas anormales causados por la contracción de los músculos agonistas y antagonistas a través de las articulaciones), más comúnmente comienza con el giro de un pie al caminar ( distonía de acción) y puede extenderse hasta generalizarse, espasticidad (aumento del tono muscular dependiente de la velocidad), hipotonía , ptosis (caída del párpado superior), microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), psicosis , demencia progresiva , pérdida auditiva progresiva, trastorno bipolar , Depresión mayor y psicótica que puede incluir alucinaciones , delirios , mutismo o estupor. [ cita necesaria ]
En las etapas terminales de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, el paciente está postrado en cama, con oftalmoplejía completa , pérdida del movimiento volitivo y demencia grave.
Aproximadamente el 95% de los casos de tipo C de Niemann-Pick son causados por mutaciones genéticas en el gen NPC1 , denominado tipo C1; El 5% son causados por mutaciones en el gen NPC2 , denominado tipo C2. [4] Las manifestaciones clínicas de los tipos Niemann-Pick C1 y C2 son similares porque los genes respectivos están involucrados en la salida de lípidos, particularmente colesterol, de los endosomas tardíos o lisosomas. El gen NPC1 está ubicado en el cromosoma 18 (18q11-q12) y fue descrito por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud en julio de 1997. [5]
El tipo D Niemann-Pick solo se ha encontrado en la población francocanadiense del condado de Yarmouth , Nueva Escocia , y ahora se sabe que es alélico con Niemann-Pick tipo C.
La investigación genealógica indica que Joseph Muise (c. 1679-1729) y Marie Amirault (1684 – c. 1735) son ancestros comunes de todas las personas con tipo D. Esta pareja es el origen más probable de la variante tipo D. [11]
El tipo C de Niemann-Pick es bioquímica, genética y clínicamente distinto de los tipos A o B de Niemann-Pick . En los tipos A y B, existe una deficiencia total o parcial de la enzima lisosomal llamada esfingomielinasa ácida . En el tipo C de Niemann-Pick, el producto proteico del principal gen mutado NPC1 no es una enzima, pero parece funcionar como un transportador en el sistema endosomal-lisosomal, que mueve grandes moléculas insolubles en agua a través de la célula . La proteína codificada por el gen NPC2 se parece más estructuralmente a una enzima, pero parece actuar en cooperación con la proteína NPC1 en el transporte de moléculas en la célula. La alteración de este sistema de transporte da como resultado la acumulación de colesterol y glicolípidos en los lisosomas . [12]
El colesterol y los glicolípidos tienen funciones variadas en la célula. El colesterol es un componente importante de las membranas plasmáticas celulares , que definen la célula como un todo y sus orgánulos . También es el componente básico de las hormonas esteroides , incluidos los neuroesteroides . En el tipo C de Niemann-Pick, se acumulan grandes cantidades de colesterol libre o no esterificado en los lisosomas y conduce a una deficiencia relativa de esta molécula en múltiples membranas y para la síntesis de esteroides. La acumulación de glicoesfingolípidos en el sistema nervioso se ha relacionado con cambios estructurales, concretamente dendritogénesis ectópica y formación de meganeuritas, y se ha abordado terapéuticamente. [ cita necesaria ]
Varias teorías han intentado relacionar la acumulación de colesterol y glicolípidos en los lisosomas con el mal funcionamiento de la proteína NPC-1.
El tipo C de Niemann-Pick se diagnostica mediante el análisis de fibroblastos cultivados para determinar la esterificación del colesterol y la tinción para detectar colesterol no esterificado con filipina . Los fibroblastos se cultivan a partir de una pequeña biopsia de piel tomada de un paciente con sospecha de NPC. El diagnóstico puede confirmarse identificando mutaciones en los genes NPC1 o NPC2 en el 80-90% de los casos. Esta prueba especializada está disponible en el Laboratorio de pruebas de enfermedades lisosomales de la Universidad Thomas Jefferson [16] y en la Clínica Mayo . [17]
No existe ninguna cura conocida para el tipo C de Niemann-Pick, ni tampoco existe ningún tratamiento modificador de la enfermedad aprobado por el estándar de la FDA. [18] La atención de apoyo es esencial y mejora sustancialmente la calidad de vida de las personas afectadas por NPC. El equipo terapéutico puede incluir especialistas en neurología , neumología , gastroenterología , psiquiatra , ortopedia , nutrición , fisioterapia y terapia ocupacional . Los medicamentos estándar utilizados para tratar los síntomas se pueden utilizar en pacientes NPC. A medida que los pacientes desarrollan dificultades para tragar, es posible que sea necesario ablandar o espesar los alimentos y, eventualmente, los padres deberán considerar la colocación de una sonda de gastrostomía (sonda de gastrostomía, sonda de alimentación). [19]
En 2014, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó la designación de medicamento huérfano al arimoclomol para el tratamiento de Niemann-Pick tipo C. [20] Esto fue seguido en 2015 por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU . (FDA). [21] La dosificación en un ensayo clínico de fase II/III controlado con placebo para investigar el tratamiento para Niemann-Pick tipo C (para pacientes con tipo C1 y C2) usando arimoclomol comenzó en 2016. [22] Arimoclomol, que se administra por vía oral, induce la respuesta de choque térmico en las células y es bien tolerado en humanos. [23] [24] [25] [26] [ citas excesivas ] En 2018, el patrocinador anunció que el ensayo no cumplió ni con sus criterios de valoración primarios ni secundarios. [27] El 17 de julio de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. rechazó la solicitud de nuevo medicamento para Arimoclomol y emitió una carta de respuesta completa al patrocinador de la empresa. [28]
En abril de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la hidroxipropil-betaciclodextrina (HPbCD) para uso compasivo para tratar a Addison y Cassidy Hempel, [29] niñas gemelas idénticas que padecían la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Los medi-ports, similares a los puertos utilizados para administrar medicamentos de quimioterapia, se colocaron quirúrgicamente en las paredes torácicas de los gemelos y permitieron a los médicos infundir HPbCD directamente en su torrente sanguíneo. Se ha demostrado que el tratamiento con ciclodextrina retrasa la aparición de la enfermedad clínica, reduce el almacenamiento intraneuronal y los marcadores secundarios de neurodegeneración y aumenta significativamente la esperanza de vida tanto en los modelos de ratones Niemann-Pick tipo C [30] como en los modelos felinos [31] . Esta es la segunda vez en los Estados Unidos que se administra ciclodextrina sola en un intento de tratar una enfermedad pediátrica mortal. En 1987, se utilizó HPbCD en un caso médico que involucraba a un niño con hipervitaminosis A grave . [32]
El 17 de mayo de 2010, la FDA otorgó a la hidroxipropil-beta-ciclodextrina el estatus de medicamento huérfano y designó a la ciclodextrina HPbCD como un tratamiento potencial para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. El 14 de julio de 2010, la Dra. Caroline Hastings del UCSF Benioff Children's Hospital Oakland presentó solicitudes adicionales ante la FDA solicitando aprobación para administrar HPbCD directamente en el sistema nervioso central de los gemelos en un intento de ayudar a HPbCD a cruzar la barrera hematoencefálica. La solicitud fue aprobada por la FDA el 23 de septiembre de 2010 y a partir de octubre de 2010 se administraron inyecciones intratecales bimestrales de HPbCD en la columna .
El 25 de diciembre de 2010, la FDA otorgó la aprobación para que HPbCD se administrara por vía intravenosa a un paciente adicional, Peyton Hadley, de 13 años, bajo un IND con la Dra. Diane Williams, a través del Centro Médico Regional Asante Rogue en Medford , Oregon . Poco después, en marzo de 2011, se solicitó aprobación para un tratamiento similar para su hermana, Kayla, de 11 años, y poco después comenzaron las infusiones de HPbCD. Ambos comenzaron tratamientos intratecales a partir de enero de 2012. En 2014, la neurocirujana Dra. Lissa Baird de OHSU colocó a Peyton un puerto inteligente intratecal para aliviar la sedación durante los procedimientos intratecales. Tuvo éxito y continúa utilizándose como tratamiento (actualmente 2023). En 2023 continuarán recibiendo tratamientos intravenosos e informáticos; IV de 8 horas desde casa dos veces al mes e IT dos veces al mes en el Centro Médico Regional Asante Rogue, rotando con IV e IT cada semana. Estos pacientes tienen seguridad y beneficios demostrados según las evaluaciones de la escala de gravedad de los NIH, uno ligeramente menos afectado de lo proyectado y el otro con un impacto y beneficio profundos de lo proyectado. [33]
En abril de 2011, los Institutos Nacionales de Salud (NIH), en colaboración con el Programa de Terapéutica para Enfermedades Raras y Desatendidas (TRND), anunciaron que estaban desarrollando un ensayo clínico utilizando ciclodextrina para pacientes con tipo C de Niemann-Pick. [ cita necesaria ]
El 20 de septiembre de 2011, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó a HPbCD el estatus de medicamento huérfano y designó al compuesto como un tratamiento potencial para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [ cita necesaria ]
El 31 de diciembre de 2011, la FDA otorgó la aprobación para infusiones intravenosas de HPbCD para un quinto niño en los Estados Unidos, Chase DiGiovanni, bajo un protocolo de uso compasivo. El niño tenía 29 meses en el momento de su primera infusión intravenosa, que comenzó en enero de 2012. [34]
Debido a la colaboración sin precedentes entre médicos individuales y padres de niños afectados por NPC, aproximadamente 15 pacientes en todo el mundo han recibido terapia con ciclodextrina HPbCD bajo protocolos de tratamiento de uso compasivo. El tratamiento implica una combinación de terapia intravenosa (IV), terapia intratecal (IT) y terapia con ciclodextrina intracerebroventricular (ICV).
El 23 de enero de 2013, científicos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) de los NIH y el Instituto Nacional de Ciencias Eunice Kennedy Shriver anunciaron un ensayo clínico formal para evaluar la terapia con ciclodextrina HPβCD como tratamiento para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD).
En enero de 2021, el patrocinador (Mallinckrodt Pharmaceuticals) concluyó que el equilibrio beneficio/riesgo de la ciclodextrina HPβCD (adrabetadex) para el tratamiento de los síntomas neurológicos de NPC era negativo y que los riesgos asociados con el tratamiento superan el beneficio potencial. Con efecto inmediato, Mallinckrodt recomendó suspender el tratamiento con adrabetadex lo antes posible, con la supervisión médica adecuada. [35]
La N-Acetil-Leucina es un aminoácido modificado administrado por vía oral que IntraBio Inc. está desarrollando como un tratamiento novedoso para múltiples trastornos neurológicos raros y comunes. [36]
La N-Acetil-Leucina ha recibido múltiples designaciones de medicamento huérfano de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de diversas enfermedades genéticas, incluida la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. La FDA de EE. UU. ha otorgó a IntraBio una designación de enfermedad pediátrica rara para la N-acetil-leucina para el tratamiento de NPC. [37]
Los estudios observacionales en pacientes con NPC han demostrado el efecto neuroprotector sintomático y modificador de la enfermedad del tratamiento. Estos estudios demostraron además que el tratamiento es bien tolerado y tiene un buen perfil de seguridad. [38]
En septiembre de 2020, IntraBio anunció los resultados exitosos de un ensayo clínico multinacional con N-acetil-L-leucina (IB1001) para NPC, que demostró que IB1001 demostró un cambio estadísticamente significativo en los criterios de valoración primarios y secundarios, y una mejora clínicamente significativa en los síntomas. funcionamiento y calidad de vida. [39]
IntraBio también está realizando ensayos clínicos paralelos con N-Acetil-L-Leucina para el tratamiento de la Gangliosidosis GM2 (Tay-Sachs y Sandhoff) [40] y la Ataxia-Telangiectasia . [41] Las oportunidades futuras para desarrollar N-acetil-leucina incluyen demencia con cuerpos de Lewy , [42] esclerosis lateral amiotrófica , síndrome de piernas inquietas , esclerosis múltiple y migraña . [43]
Un fármaco que se ha probado es Miglustat . [44] [45] Miglustat es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa, que inhibe la síntesis de glicoesfingolípidos en las células. Se ha demostrado que retrasa la aparición de la enfermedad en el ratón NPC, y los datos publicados de un ensayo clínico multicéntrico de Miglustat en Estados Unidos e Inglaterra y de informes de casos sugieren que puede mejorar el curso de la NPC humana. [ cita necesaria ]
Se están investigando varias otras estrategias de tratamiento en cultivos celulares y modelos animales de NPC. Estos incluyen movilización de colesterol, reemplazo de neurosteroides (un tipo especial de hormona que afecta el cerebro y otras células nerviosas) usando alopregnanolona , [4] [46] sobreexpresión de rab para evitar el bloqueo del tráfico (laboratorio Pagano) y curcumina como antiinflamatorio y agente modulador del calcio . [15] El receptor pregnane X ha sido identificado como un objetivo potencial. [47]
Las células madre neuronales también se han investigado en un modelo animal y se ha demostrado una clara evidencia de prolongación de la vida en el modelo de ratón. [48]
A menudo se utilizan dietas bajas en colesterol, [49] pero no hay pruebas de su eficacia. [50]
La terapia génica se utiliza clínicamente para tratar enfermedades genéticas como la hemofilia [51] y la atrofia muscular espinal . [52] Se ha utilizado de forma preclínica, en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo C, utilizando un vector viral derivado de virus adenoasociado y se ha demostrado que extiende la vida útil después de la inyección en los ventrículos laterales del cerebro neonatal. [53] En un estudio de prueba de concepto separado, se administró un vector similar, pero con una cápside modificada capaz de entregar genes al sistema nervioso central después de una inyección intravenosa, a ratones Niemann-Pick tipo C alrededor de las cuatro semanas de edad; esto resultó en una mayor esperanza de vida y un mejor aumento de peso. [54]
La esperanza de vida de los pacientes con NPC suele estar relacionada con la edad de aparición. Los niños con inicio prenatal o infantil suelen sucumbir en los primeros meses o años de vida, mientras que las formas de Niemann-Pick tipo C de inicio en adolescentes y adultos tienen un inicio más insidioso y una progresión más lenta, y los individuos afectados pueden sobrevivir hasta la séptima década. Los casos de NPC en adultos se reconocen con una frecuencia cada vez mayor. Se sospecha que muchos pacientes afectados por NPC no están diagnosticados debido a la falta de conocimiento de la enfermedad y a la ausencia de pruebas de detección o diagnóstico disponibles. Por las mismas razones, el diagnóstico suele retrasarse muchos años. [ cita necesaria ]
La pérdida de mielina en el sistema nervioso central se considera un factor patogénico principal. La investigación utiliza modelos animales que portan la mutación subyacente de la enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, una mutación en el gen NPC1 de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En este modelo, se ha demostrado que la expresión del factor regulador del gen de la mielina (MRF) disminuye significativamente. [55] MRF es un factor de transcripción de importancia crítica en el desarrollo y mantenimiento de las vainas de mielina . [56] Por lo tanto, una perturbación de la maduración de los oligodendrocitos y el proceso de mielinización podría ser un mecanismo subyacente de los déficits neurológicos. [55]
Estudios recientes de neuroimagen han demostrado que los pacientes con Niemann-Pick tipo C tienen un cuerpo calloso con anomalías microestructurales. Se han demostrado claras reducciones en el grosor medio y la superficie del cuerpo calloso en comparación con los controles de la misma edad. [57] [58] Además, los estudios que utilizan imágenes con tensor de difusión han mostrado reducciones marcadas en la anisotropía fraccional callosa , lo que sugiere anomalías arquitectónicas basadas en el flujo direccional del agua. [58] [59] Estas conclusiones sugieren que el cuerpo calloso desempeña un papel importante en la enfermedad y debe explorarse para su uso como biomarcador de la progresión de la enfermedad. [ cita necesaria ]
Se está estudiando a los padres de niños con NPC en un intento de conocer mejor el virus del Ébola, que utiliza la proteína codificada por NPC1 para ingresar a las células. Los investigadores han descubierto que los ratones con una copia normal del gen NPC1 tienen más probabilidades de sobrevivir a la infección por Ébola que los ratones con dos copias normales del gen. Todos los ratones que carecían de una copia normal de NPC1 sobrevivieron. El estudio de células de padres que son portadores de la enfermedad NPC puede permitir una mejor comprensión de cómo los cambios en el gen NPC1 afectan el riesgo de ébola. [60]
Los hallazgos de Zhang et al. [61] sugieren que la NPC es una enfermedad de tráfico endocítico tardío resultante, al menos en parte, de la interrupción de la comunicación dentro de los compartimentos endocíticos tardíos (LE) y posiblemente entre LE y otros orgánulos subcelulares. La interferencia entre el compartimento endocítico tardío y otros orgánulos como las mitocondrias, el retículo endoplásmico, la membrana plasmática y los compartimentos endocíticos tempranos se ha convertido en una de las fronteras más interesantes en la investigación de enfermedades neurondegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y los trastornos de almacenamiento lisosomal. . [62] [63]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .