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Neprilisina

La neprilisina ( / ˌ n ɛ p r ɪ ˈ l aɪ s ɪ n / ; también conocida como metaloendopeptidasa de membrana ( MME ), endopeptidasa neutra ( NEP ), grupo de diferenciación 10 ( CD10 ) y antígeno común de leucemia linfoblástica aguda ( CALLA )) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MME . La neprilisina es una metaloproteasa dependiente de zinc que escinde péptidos en el lado amino de los residuos hidrófobos e inactiva varias hormonas peptídicas, entre ellas el glucagón , las encefalinas , la sustancia P , la neurotensina , la oxitocina y la bradicinina . [5] También degrada el péptido beta amiloide cuyo plegamiento y agregación anormales en el tejido neuronal se han implicado como causa de la enfermedad de Alzheimer . Sintetizado como una proteína unida a la membrana , el ectodominio de neprilisina se libera en el dominio extracelular después de haber sido transportado desde el aparato de Golgi a la superficie celular.

La neprilisina se expresa en una amplia variedad de tejidos y es particularmente abundante en el riñón. También es un antígeno común de la leucemia linfocítica aguda que es un marcador de superficie celular importante en el diagnóstico de la leucemia linfocítica aguda (LLA) humana. Esta proteína está presente en las células leucémicas de fenotipo pre-B, que representan el 85% de los casos de LLA. [5]

Los progenitores hematopoyéticos que expresan CD10 se consideran "progenitores linfoides comunes", lo que significa que pueden diferenciarse en células T, B o asesinas naturales. [6] El CD10 es útil en el diagnóstico hematológico ya que se expresa en los linfocitos B tempranos, pro-B y pre-B, y en los centros germinales de los ganglios linfáticos . [7] Las enfermedades hematológicas en las que es positivo incluyen LLA, linfoma angioinmunoblástico de células T , linfoma de Burkitt , leucemia mielógena crónica en crisis blástica (90%), linfoma difuso de células B grandes (variable), células del centro folicular (70%), leucemia de células pilosas (10%) y mieloma (algunos). Tiende a ser negativo en la leucemia mieloide aguda , la leucemia linfocítica crónica , el linfoma de células del manto y el linfoma de la zona marginal . El CD10 se encuentra en células leucémicas no T, que derivan de linfocitos pre-B, y en linfomas no Hodgkin relacionados con el centro germinal, como el linfoma de Burkitt y el linfoma folicular, pero no en células leucémicas o linfomas, que se originan en células B más maduras. [8]

Regulación de la beta amiloide

Los ratones knock out deficientes en neprilisina muestran tanto un deterioro conductual similar al del Alzheimer como un depósito de beta amiloide en el cerebro [9] , lo que proporciona una evidencia sólida de la asociación de la proteína con el proceso de la enfermedad de Alzheimer. Dado que se piensa que la neprilisina es el paso limitante de la velocidad en la degradación de beta amiloide, [10] se la ha considerado un objetivo terapéutico potencial; se han identificado compuestos como la hormona peptídica somatostatina que aumentan el nivel de actividad de la enzima. [11] La disminución de la actividad de la neprilisina con el aumento de la edad también puede explicarse por el daño oxidativo , conocido por ser un factor causal de la enfermedad de Alzheimer; se han encontrado niveles más altos de neprilisina oxidada de forma inapropiada en pacientes de Alzheimer en comparación con personas mayores cognitivamente normales. [12]

Péptidos de señalización

Tinción inmunohistoquímica de neprilisina en riñón normal .

La neprilisina también está asociada a otros procesos bioquímicos y se expresa de forma especialmente intensa en los tejidos renales y pulmonares . Se han diseñado inhibidores con el objetivo de desarrollar agentes analgésicos y antihipertensivos que actúen impidiendo la actividad de la neprilisina contra péptidos señalizadores como las encefalinas , la sustancia P , la endotelina y el péptido natriurético auricular . [13] [14]

Se han observado asociaciones entre la expresión de neprilisina y varios tipos de cáncer ; sin embargo, la relación entre la expresión de neprilisina y la carcinogénesis sigue siendo oscura. En estudios de biomarcadores de cáncer , el gen de neprilisina a menudo se conoce como CD10 o CALLA. En algunos tipos de cáncer, como el carcinoma metastásico y algunos melanomas avanzados , la neprilisina está sobreexpresada; [15] en otros tipos, sobre todo los cánceres de pulmón , la neprilisina está regulada a la baja y, por lo tanto, no puede modular la señalización autocrina pro-crecimiento de las células cancerosas a través de péptidos secretados como homólogos de mamíferos relacionados con la bombesina . [16] Se encontró que algunos extractos de plantas (extractos de metanol de Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus y un extracto acuoso de Pavetta longiflora ) podían inhibir la actividad enzimática de la endopeptidasa neutra. [17]

Inhibidores

Se han diseñado inhibidores con el objetivo de desarrollar agentes analgésicos y antihipertensivos que actúen impidiendo la actividad de la neprilisina contra péptidos de señalización como las encefalinas , la sustancia P , la endotelina y el péptido natriurético auricular . [13] [14]

Algunos están destinados a tratar la insuficiencia cardíaca . [18]

En 2003, las compañías farmacéuticas estaban desarrollando otros inhibidores duales de la NEP con receptor de angiotensina/ACE. [19]

Inmunoquímica

El CD10 se utiliza en patología clínica con fines diagnósticos.

En linfomas y leucemias

En tumores epiteliales

En otros tumores

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .