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Edición de ARN

La edición de ARN (también llamada modificación de ARN ) es un proceso molecular mediante el cual algunas células pueden realizar cambios discretos en secuencias de nucleótidos específicas dentro de una molécula de ARN después de que esta haya sido generada por la ARN polimerasa . Ocurre en todos los organismos vivos y es una de las propiedades más conservadas evolutivamente de los ARN . [1] [2] [3] La edición de ARN puede incluir la inserción, eliminación y sustitución de bases de nucleótidos dentro de la molécula de ARN. La edición de ARN es relativamente rara, y las formas comunes de procesamiento de ARN (por ejemplo , empalme , recubrimiento 5' y poliadenilación 3' ) no suelen considerarse como edición. Puede afectar la actividad, la localización y la estabilidad de los ARN, y se ha relacionado con enfermedades humanas. [1] [2] [3] [4]

Se ha observado la edición de ARN en algunas moléculas de ARNt , ARNr , ARNm o miARN de eucariotas y sus virus , arqueas y procariotas . [5] La edición de ARN ocurre en el núcleo celular, así como dentro de las mitocondrias y los plástidos . En los vertebrados, la edición es rara y generalmente consiste en una pequeña cantidad de cambios en la secuencia de las moléculas afectadas. En otros organismos, como los calamares , [6] puede ocurrir una edición extensa ( pan-edición ); en algunos casos, la mayoría de los nucleótidos en una secuencia de ARNm pueden resultar de la edición. Hasta ahora se han descrito más de 160 tipos de modificaciones de ARN. [7]

Los procesos de edición de ARN muestran una gran diversidad molecular, y algunos parecen ser adquisiciones evolutivamente recientes que surgieron de forma independiente. La diversidad de fenómenos de edición de ARN incluye modificaciones de nucleobases como desaminaciones de citidina (C) a uridina (U) y de adenosina (A) a inosina (I) , así como adiciones e inserciones de nucleótidos no molde. La edición de ARN en ARNm altera efectivamente la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada de modo que difiera de la predicha por la secuencia de ADN genómico. [8]

El complejo editosomal

Detección de edición de ARN

Secuenciación de próxima generación

Para identificar diversas modificaciones postranscripcionales de las moléculas de ARN y determinar el panorama de modificaciones del ARN en todo el transcriptoma mediante la secuenciación de ARN de próxima generación, recientemente muchos estudios han desarrollado métodos de secuenciación convencionales [9] o especializados. [1] [2] [3] Ejemplos de métodos especializados son MeRIP-seq , [10] m6A-seq, [11] PA-m ​​5 C-seq [12] , metilación-iCLIP, [13] m6A-CLIP, [14] Pseudo-seq, [15] Ψ-seq, [16] CeU-seq, [17] Aza-IP [18] y RiboMeth-seq [19] ). Muchos de estos métodos se basan en la captura específica de las especies de ARN que contienen la modificación específica, por ejemplo, a través de la unión de anticuerpos junto con la secuenciación de las lecturas capturadas. Después de la secuenciación, estas lecturas se mapean contra todo el transcriptoma para ver de dónde se originan. [20] Generalmente con este tipo de enfoque es posible ver la ubicación de las modificaciones junto con la posible identificación de algunas secuencias de consenso que podrían ayudar a la identificación y mapeo más adelante. Un ejemplo de los métodos especializados es PA-m ​​5 C-seq. Este método se desarrolló aún más a partir del método PA-m ​​6 A-seq para identificar modificaciones m 5 C en el ARNm en lugar del objetivo original N6-metiladenosina. El cambio fácil entre diferentes modificaciones como objetivo se hace posible con un simple cambio del anticuerpo de captura de m6A específico a m 5 C específico. [12] La aplicación de estos métodos ha identificado varias modificaciones (por ejemplo, pseudouridina, m 6 A , m5C, 2'-O-Me) dentro de genes codificantes y genes no codificantes (por ejemplo, ARNt, lncRNAs, microRNAs) en un solo nucleótido o en una resolución muy alta. [4]

Espectrometría de masas

La espectrometría de masas es una forma de cuantificar las modificaciones del ARN. [21] La mayoría de las veces, las modificaciones provocan un aumento de masa para un nucleósido determinado. Esto proporciona una lectura característica para el nucleósido y su contraparte modificada. [21] Además, la espectrometría de masas permite la investigación de la dinámica de modificación mediante el marcado de moléculas de ARN con isótopos pesados ​​estables (no radiactivos) in vivo . Debido al aumento de masa definido de los nucleósidos marcados con isótopos pesados, se pueden distinguir de sus respectivos isotopómeros no marcados mediante espectrometría de masas. Este método, llamado NAIL-MS (espectrometría de masas acoplada al marcado de isótopos de ácidos nucleicos), permite una variedad de enfoques para investigar la dinámica de modificación del ARN. [22] [23] [24]

Tipos de ARN

Modificación del ARN mensajero

Recientemente, los experimentos funcionales han revelado muchos papeles funcionales novedosos de las modificaciones del ARN. La mayoría de las modificaciones del ARN se encuentran en el ARN de transferencia y el ARN ribosómico, pero también se ha demostrado que el ARNm eucariota se modifica con múltiples modificaciones diferentes. Se han identificado 17 modificaciones naturales en el ARNm, de las cuales la N6-metiladenosina es la más abundante y estudiada. [25] Las modificaciones del ARNm están vinculadas a muchas funciones en la célula. Garantizan la maduración y función correctas del ARNm, pero también actúan al mismo tiempo como parte del sistema inmunológico de la célula. [26] Ciertas modificaciones como los nucleótidos 2'O-metilados se han asociado con la capacidad de las células para distinguir el ARNm propio del ARN extraño. [27] Por ejemplo, se ha predicho que m 6 A afecta la traducción y localización de proteínas, [1] [2] [3] la estabilidad del ARNm, [28] la elección de poliA alternativo [14] y la pluripotencia de las células madre. [29] La pseudouridilación de codones sin sentido suprime la terminación de la traducción tanto in vitro como in vivo , lo que sugiere que la modificación del ARN puede proporcionar una nueva forma de expandir el código genético. [30] Por otro lado, la 5-metilcitosina se ha asociado con el transporte de ARNm desde el núcleo al citoplasma y la mejora de la traducción. Estas funciones de m 5 C no se conocen ni se han demostrado por completo, pero un argumento sólido a favor de estas funciones en la célula es la localización observada de m 5 C en el sitio de inicio de la traducción. [31] Es importante destacar que muchas enzimas de modificación están desreguladas y mutadas genéticamente en muchos tipos de enfermedades. [1] Por ejemplo, las mutaciones genéticas en las pseudouridina sintasas causan miopatía mitocondrial, anemia sideroblástica (MLASA) [32] y disqueratosis congénita. [33]

En comparación con las modificaciones identificadas en otras especies de ARN, como el ARNt y el ARNr, la cantidad de modificaciones identificadas en el ARNm es muy pequeña. Una de las principales razones por las que las modificaciones del ARNm no son tan conocidas es la falta de técnicas de investigación. Además de la falta de modificaciones identificadas, el conocimiento de las proteínas asociadas también está detrás de otras especies de ARN. Las modificaciones son resultados de interacciones enzimáticas específicas con la molécula de ARN. [25] Teniendo en cuenta las modificaciones del ARNm, la mayoría de las enzimas relacionadas conocidas son las enzimas escritoras que añaden la modificación al ARNm. Los grupos adicionales de enzimas lectoras y borradoras son para la mayoría de las modificaciones poco conocidas o completamente desconocidas. [34]  Por estas razones, durante la última década ha habido un gran interés en estudiar estas modificaciones y su función. [20]

Modificaciones del ARN de transferencia

El ARN de transferencia o ARNt es el tipo de ARN modificado más abundante. [35] Las modificaciones en el ARNt desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la eficiencia de la traducción mediante el apoyo a la estructura, las interacciones anticodón-codón y las interacciones con enzimas. [36]

Las modificaciones del anticodón son importantes para la decodificación adecuada del ARNm. Dado que el código genético está degenerado, las modificaciones del anticodón son necesarias para decodificar correctamente el ARNm. En particular, la posición de oscilación del anticodón determina cómo se leen los codones. Por ejemplo, en eucariotas, una adenosina en la posición 34 del anticodón se puede convertir en inosina. La inosina es una modificación que puede aparearse con citosina, adenina y uridina. [37]

Otra base que se modifica con frecuencia en el ARNt es la posición adyacente al anticodón. La posición 37 suele estar hipermodificada con modificaciones químicas voluminosas. Estas modificaciones evitan el cambio de marco de lectura y aumentan la estabilidad de la unión anticodón-codón mediante interacciones de apilamiento. [37]

Modificación del ARN ribosómico

El ARN ribosómico (ARNr) es esencial para la constitución de los ribosomas y la transferencia de péptidos durante los procesos de traducción. [38] Las modificaciones del ARN ribosómico se realizan a lo largo de la síntesis de ribosomas y, a menudo, ocurren durante y/o después de la traducción. Las modificaciones desempeñan principalmente un papel en la estructura del ARNr con el fin de proteger la eficiencia de la traducción. [38] La modificación química en el ARNr consiste en la metilación de los azúcares ribosa , la isomerización de las uridinas y la metilación y acetilación de bases individuales. [39]

Metilación

La metilación del ARNr mantiene la rigidez estructural al bloquear el apilamiento de pares de bases y rodea al grupo 2'-OH para bloquear la hidrólisis. Ocurre en partes específicas del ARNr eucariota. La plantilla para la metilación consta de 10-21 nucleótidos. [38] La metilación en 2'-O del azúcar ribosa es una de las modificaciones más comunes del ARNr. [40] La metilación es introducida principalmente por ARN nucleolares pequeños, conocidos como snoRNP. Hay dos clases de snoRNP que se dirigen a los sitios de metilación, y se denominan box C/D y box H/ACA. [39] [40] Un tipo de metilación, la metilación en 2'-O, contribuye a la estabilización helicoidal. [38]

Isomerización

La isomerización de uridina a pseudouridina es la segunda modificación más común del ARNr. Estas pseudouridinas también son introducidas por las mismas clases de snoRNP que participan en la metilación. Las pseudouridinas sintasas son las principales enzimas que participan en la reacción. [41] Las snoRNP de la caja H/ACA introducen secuencias guía que tienen una longitud de aproximadamente 14-15 nucleótidos. [39] La pseudouridilación se activa en numerosos lugares de los ARNr a la vez para preservar la estabilidad térmica del ARN. [39] La pseudouridina permite un mayor enlace de hidrógeno y altera la traducción en el ARNr y el ARNt. [40] [41] Altera la traducción al aumentar la afinidad de la subunidad del ribosoma a ARNm específicos. [38]

Edición base:

La edición de bases es la tercera clase principal de modificación del ARNr, específicamente en eucariotas. Hay 8 categorías de ediciones de bases que pueden ocurrir en el espacio entre las subunidades ribosomales pequeñas y grandes. [38] Las ARN metiltransferasas son las enzimas que introducen la metilación de bases. [38] Las acetiltransferasas son las enzimas responsables de la acetilación de la citosina en el ARNr. La metilación de bases juega un papel en la traducción. Todas estas modificaciones de bases funcionan en conjunto con las otras dos clases principales de modificación para contribuir a la estabilidad estructural del ARN. Un ejemplo de esto ocurre en la metilación N7, que aumenta la carga del nucleótido para aumentar las interacciones iónicas de las proteínas que se unen al ARN antes de la traducción.

Edición por inserción o eliminación

El efecto de la inserción de uracilo en las transcripciones de pre-ARNm

Se ha encontrado edición de ARN mediante la adición y eliminación de uracilo en los cinetoplastos de las mitocondrias de Trypanosoma brucei . [42] Debido a que esto puede involucrar una gran fracción de los sitios en un gen, a veces se lo denomina "pan-edición" para distinguirlo de la edición tópica de uno o unos pocos sitios.

La panedición comienza con el apareamiento de bases de la transcripción primaria no editada con un ARN guía (gRNA), que contiene secuencias complementarias a las regiones alrededor de los puntos de inserción/deleción. La región bicatenaria recién formada luego es envuelta por un editosoma, un gran complejo multiproteico que cataliza la edición. [43] [44] El editosoma abre la transcripción en el primer nucleótido desapareado y comienza a insertar uridinas. Las uridinas insertadas se aparearán con el ARN guía y la inserción continuará mientras A o G esté presente en el ARN guía y se detendrá cuando se encuentre una C o U. [45] [46] Los nucleótidos insertados causan un cambio de marco y dan como resultado una proteína traducida que difiere de su gen.

El mecanismo del editosoma implica un corte endonucleolítico en el punto de desajuste entre el ARN guía y el transcrito sin editar. El siguiente paso es catalizado por una de las enzimas del complejo, una U-transferasa terminal, que añade Us a partir de UTP en el extremo 3' del ARNm. [47] Los extremos abiertos se mantienen en su lugar mediante otras proteínas del complejo. Otra enzima, una exorribonucleasa específica de U, elimina el Us desapareado. Después de que la edición haya hecho que el ARNm sea complementario al ARNg, una ARN ligasa vuelve a unir los extremos del transcrito de ARNm editado. [48] [49] Como consecuencia, el editosoma puede editar solo en una dirección de 3' a 5' a lo largo del transcrito de ARN primario. El complejo puede actuar solo en un único ARN guía a la vez. Por lo tanto, un transcrito de ARN que requiera una edición extensa necesitará más de un complejo de ARN guía y editosoma.

Edición por desaminación

Edición de C a U

El efecto de la edición del ARN de C a U en el gen ApoB humano

La edición implica la citidina desaminasa que desamina una base de citidina en una base de uridina. Un ejemplo de edición de C a U es con el gen de la apolipoproteína B en humanos. Apo B100 se expresa en el hígado y apo B48 se expresa en los intestinos. En los intestinos, el ARNm tiene una secuencia CAA editada para ser UAA, un codón de terminación, produciendo así la forma B48 más corta. La edición de C a U ocurre a menudo en el ARN mitocondrial de las plantas con flores. Diferentes plantas tienen diferentes grados de edición de C a U; por ejemplo, ocho eventos de edición ocurren en las mitocondrias del musgo Funaria hygrometrica , mientras que más de 1.700 eventos de edición ocurren en los licofitos Isoetes engelmanii . [50] La edición de C a U es realizada por miembros de la familia de proteínas de repetición pentatricopeptídica (PPR). Las angiospermas tienen grandes familias de PPR, que actúan como factores trans para elementos cis que carecen de una secuencia de consenso; Arabidopsis tiene alrededor de 450 miembros en su familia PPR. Se han descubierto varios proteínas PPR tanto en plástidos como en mitocondrias. [51]

Edición de A a I

Las modificaciones de adenosina a inosina (A a I) contribuyen a casi el 90 % de todos los eventos de edición en el ARN. La desaminación de la adenosina es catalizada por la adenosina desaminasa específica del ARN bicatenario ( ADAR ), que normalmente actúa sobre los pre-ARNm. La desaminación de la adenosina a inosina altera y desestabiliza el apareamiento de bases del ARNbc, lo que hace que ese ARNbc en particular sea menos capaz de producir ARNi , lo que interfiere con la vía del ARNi .

El apareamiento de bases oscilante hace que el ARN desaminado tenga una estructura única pero diferente, que puede estar relacionada con la inhibición del paso de iniciación de la traducción del ARN. Los estudios han demostrado que el I-ARN (ARN con muchas repeticiones del par de bases IU) recluta metilasas que están involucradas en la formación de heterocromatina y que esta modificación química interfiere en gran medida con los sitios diana de los miARN. [52] Existe una investigación activa sobre la importancia de las modificaciones de A a I y su propósito en el nuevo concepto de epitranscriptómica , en el que se realizan modificaciones al ARN que alteran su función. [53] [54] Una consecuencia establecida desde hace mucho tiempo de A a I en el ARNm es la interpretación de I como G, lo que conduce a la sustitución funcional de A a G, por ejemplo, en la interpretación del código genético por los ribosomas. Sin embargo, estudios más nuevos han debilitado esta correlación al mostrar que las inosinas también pueden ser decodificadas por el ribosoma (aunque en menor medida) como adenosinas o uracilos. Además, se ha demostrado que el I conduce al estancamiento de los ribosomas en el ARNm rico en I. [55]

El desarrollo de la secuenciación de alto rendimiento en los últimos años ha permitido el desarrollo de amplias bases de datos para diferentes modificaciones y ediciones de ARN. RADAR (Base de datos rigurosamente anotada de edición de ARN A a I) se desarrolló en 2013 para catalogar la gran variedad de sitios A a I y niveles específicos de tejido presentes en humanos, ratones y moscas . La adición de nuevos sitios y ediciones generales a la base de datos está en curso. [56] El nivel de edición para sitios de edición específicos, por ejemplo, en la transcripción de filamina A, es específico del tejido. [57] La ​​eficiencia del empalme de ARNm es un factor importante que controla el nivel de edición de ARN A a I. [58] [59] Curiosamente, ADAR1 y ADAR2 también afectan al empalme alternativo a través de la capacidad de edición A a I y la capacidad de unión de dsRNA. [60] [61]

Edición alternativa de ARNm

La edición alternativa de ARNm de U a C se informó por primera vez en transcripciones de WT1 (Tumor de Wilms-1), [62] y los cambios no clásicos de ARNm de GA se observaron por primera vez en transcripciones de HNRNPK (ribonucleoproteína nuclear heterogénea K) en muestras colorrectales malignas y normales. [63] Los últimos cambios también se observaron más tarde junto con alteraciones no clásicas de U a C en transcripciones de TPH2 (triptófano hidroxilasa 2) de células cerebrales. [64] Aunque la aminación inversa podría ser la explicación más simple para los cambios de U a C, se han propuesto mecanismos de transaminación y transglicosilación para eventos de edición de U a C de plantas en transcripciones mitocondriales. [65] Un estudio reciente informó nuevos cambios de ARNm de G a A en las transcripciones de WT1 en dos puntos críticos, proponiendo a APOBEC3A (enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, polipéptido catalítico 3A) como la enzima implicada en esta clase de edición alternativa de ARNm. [66] También se demostró que los cambios alternativos de ARNm estaban asociados con variantes de empalme canónicas de WT1 , lo que indica su importancia funcional.

Edición de ARN en mitocondrias y plástidos de plantas

Se ha demostrado en estudios previos que los únicos tipos de edición de ARN observados en las mitocondrias y plástidos de las plantas son la conversión de C a U y de U a C (muy rara). [67] [68] [69] [70] [71] [ 72] [ 73] [74] [75] [76] [ 77] [78] [79] Los sitios de edición de ARN se encuentran principalmente en las regiones codificantes del ARNm, intrones y otras regiones no traducidas. [69] De hecho, la edición de ARN puede restaurar la funcionalidad de las moléculas de ARNt. [71] [72] Los sitios de edición se encuentran principalmente aguas arriba de los ARN mitocondriales o de plástidos. Si bien las posiciones específicas para los eventos de edición de ARN de C a U se han estudiado bastante bien tanto en la mitocondria como en el plástido, [80] aún no se ha establecido la identidad y organización de todas las proteínas que componen el editosoma. Se ha demostrado que los miembros de la extensa familia de proteínas PPR funcionan como factores transactivos para el reconocimiento de secuencias de ARN. [81] También se requieren miembros específicos de la familia MORF (factor de edición de ARN de múltiples organelos) para una edición adecuada en varios sitios. Como se ha demostrado que algunas de estas proteínas MORF interactúan con miembros de la familia PPR, es posible que las proteínas MORF sean componentes del complejo editosoma. [82] Una enzima responsable de la trans- o desaminación de la transcripción de ARN sigue siendo esquiva, aunque se ha propuesto que las proteínas PPR también pueden cumplir esta función.

La edición del ARN es esencial para el funcionamiento normal de la actividad respiratoria y de traducción de la planta. La edición puede restaurar las secuencias esenciales de apareamiento de bases de los ARNt, restaurando la funcionalidad. [83] También se ha relacionado con la producción de proteínas editadas por ARN que se incorporan a los complejos polipeptídicos de la vía respiratoria. Por lo tanto, es muy probable que los polipéptidos sintetizados a partir de ARN sin editar no funcionen correctamente y obstaculicen la actividad tanto de las mitocondrias como de los plástidos.

La edición de ARN de C a U puede crear codones de inicio y de terminación , pero no puede destruir los codones de inicio y de terminación existentes. Se crea un codón de inicio críptico cuando el codón ACG se edita para que sea AUG.

Resumen de las diversas funciones de la edición del ARN

Edición de ARN en virus

Se ha demostrado que los virus (es decir, el sarampión , las paperas o la parainfluenza ), especialmente los virus que tienen un genoma de ARN, han evolucionado para utilizar modificaciones de ARN de muchas maneras cuando se apoderan de la célula huésped. Se sabe que los virus utilizan las modificaciones de ARN en diferentes partes de su ciclo de infección, desde la evasión inmunológica hasta la mejora de la traducción de proteínas. [27] La ​​edición de ARN se utiliza para la estabilidad y la generación de variantes de proteínas. [84] [85] Los ARN virales son transcritos por una ARN polimerasa dependiente de ARN codificada por el virus , que es propensa a pausar y "tartamudear" en ciertas combinaciones de nucleótidos. Además, la polimerasa agrega hasta varios cientos de A sin plantilla en el extremo 3' del ARNm naciente. [86] Estas A ayudan a estabilizar el ARNm. Además, la pausa y el tartamudeo de la ARN polimerasa permiten la incorporación de una o dos G o As aguas arriba del codón de traducción. [86] La adición de nucleótidos no moldeables cambia el marco de lectura, lo que genera una proteína diferente.

Además, se ha demostrado que las modificaciones del ARN tienen efectos tanto positivos como negativos en la eficiencia de la replicación y la traducción dependiendo del virus. Por ejemplo, Courtney et al. [12] demostraron que se añade una modificación del ARN llamada 5-metilcitosina al ARNm viral en células huésped infectadas para mejorar la traducción de proteínas del virus VIH-1. La inhibición de la modificación m 5 C en el ARNm viral da como resultado una reducción significativa en la traducción de proteínas virales, pero curiosamente no tiene efecto en la expresión de ARNm virales en la célula. Por otro lado, Lichinchi et al. [87] demostraron que la modificación N6-metiladenosina en el ARNm de ZIKV inhibe la replicación viral.

Origen y evolución de la edición del ARN

El sistema de edición de ARN observado en el animal puede haber evolucionado a partir de desaminasas mononucleotídicas, que han dado lugar a familias de genes más grandes que incluyen los genes apobec-1 y adar. Estos genes comparten una identidad cercana con las desaminasas bacterianas involucradas en el metabolismo de nucleótidos. La adenosina desaminasa de E. coli no puede desaminar un nucleósido en el ARN; el bolsillo de reacción de la enzima es demasiado pequeño para que la cadena de ARN se una a él. Sin embargo, este sitio activo se ensancha por cambios de aminoácidos en los genes análogos humanos correspondientes, APOBEC1 y ADAR , lo que permite la desaminación. [88] [89] La pan-edición mediada por gRNA en las mitocondrias de tripanosomas , que implica la inserción de residuos U con plantilla, es una reacción bioquímica completamente diferente. Se ha demostrado en otros estudios que las enzimas involucradas se reclutan y adaptan de diferentes fuentes. [43] [90] Pero la especificidad de la inserción de nucleótidos a través de la interacción entre el ARNg y el ARNm es similar a los procesos de edición del ARNt en las mitocondrias animales y de Acanthamoeba . [91] La metilación eucariota de ribosa de ARNr por moléculas de ARN guía es una forma similar de modificación. [92]

Por lo tanto, la edición del ARN evolucionó más de una vez. Se han sugerido varias razones adaptativas para la edición. [93] La edición se describe a menudo como un mecanismo de corrección o reparación para compensar defectos en las secuencias genéticas. Sin embargo, en el caso de la edición mediada por ARNg, esta explicación no parece posible porque si un defecto ocurre primero, no hay forma de generar una región codificadora de ARNg libre de errores, que presumiblemente surge por duplicación de la región genética original. Una alternativa más plausible para los orígenes evolutivos de este sistema es a través de la evolución neutral constructiva , donde el orden de los pasos se invierte, con la capacidad gratuita para la edición precediendo al "defecto". [94]

Edición terapéutica de ARNm

La edición dirigida para corregir secuencias mutadas se propuso y demostró por primera vez en 1995. [95] Este trabajo inicial utilizó oligonucleótidos antisentido de ARN sintético complementarios a una mutación prematura del codón de terminación en una secuencia de distrofina para activar la edición de A a I del codón de terminación a un codón de lectura directa en un sistema de células modelo de xenopus. [95] Si bien esto también condujo a transiciones inadvertidas cercanas de A a I, las transiciones de A a I (leídas como G) pueden corregir los tres codones de terminación, pero no pueden crear un codón de terminación. Por lo tanto, los cambios llevaron a una corrección de >25% del codón de terminación objetivo con lectura directa a una secuencia reportera de luciferasa corriente abajo. El trabajo posterior de Rosenthal logró la edición de la secuencia de ARNm mutada en un cultivo de células de mamíferos al dirigir un oligonucleótido unido a una citidina desaminasa para corregir una secuencia de fibrosis quística mutada. [96] Más recientemente, se ha empleado CRISPR-Cas13 fusionado a desaminasas para dirigir la edición de ARNm. [97]

En 2022, se informó sobre la edición terapéutica del ARN para Cas7-11. [98] [99] Permite cortes suficientemente específicos y una versión temprana del mismo se utilizó para la edición in vitro en 2021. [100]

Comparación con la edición de ADN

A diferencia de la edición de ADN, que es permanente, los efectos de la edición de ARN (incluidas las posibles mutaciones no deseadas en el ARN) son transitorios y no se heredan. Por lo tanto, se considera que la edición de ARN es menos riesgosa. Además, es posible que solo requiera un ARN guía al utilizar la proteína ADAR que ya se encuentra en los humanos y en muchas otras células eucariotas en lugar de tener que introducir una proteína extraña en el cuerpo. [101]

Véase también

Referencias

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