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Apolipoproteína B

La apolipoproteína B ( ApoB ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen APOB . Su medición se utiliza habitualmente para detectar el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. [5] [6]

Función

La apolipoproteína B es la apolipoproteína primaria de las partículas quilomicrones , VLDL , Lp(a) , IDL y LDL (LDL, comúnmente conocida como " colesterol malo " cuando se hace referencia tanto a enfermedades cardíacas como a enfermedades vasculares en general), que es responsable de transportar moléculas de grasa ( lípidos ), incluido el colesterol , por todo el cuerpo a todas las células dentro de todos los tejidos . Si bien todos los roles funcionales de ApoB dentro de las partículas LDL (y todas las más grandes) siguen siendo algo confusos, es el componente principal de la proteína organizadora (de toda la compleja capa que encierra/transporta las moléculas de grasa en su interior) de las partículas y es absolutamente necesaria para la formación de estas partículas. Lo que también está claro es que la ApoB en la partícula LDL actúa como un ligando para los receptores LDL en varias células en todo el cuerpo (es decir, de manera menos formal, ApoB indica que las partículas transportadoras de grasa están listas para ingresar a cualquier célula con receptores ApoB y entregar las grasas transportadas dentro de las células).

A través de mecanismos solo parcialmente comprendidos, los altos niveles de ApoB, especialmente asociados con las concentraciones más altas de partículas LDL, son el impulsor principal de las placas que causan enfermedad vascular ( aterosclerosis ), comúnmente volviéndose obviamente sintomática como enfermedad cardíaca , accidente cerebrovascular y muchas otras complicaciones de todo el cuerpo después de décadas de progresión. Existe evidencia considerable de que las concentraciones de ApoB [7] [8] y especialmente el ensayo de RMN [9] (específico para las concentraciones de partículas LDL) son indicadores superiores de la fisiología impulsora de la enfermedad vascular/cardíaca que el colesterol total o el colesterol LDL (como promovió durante mucho tiempo el NIH a principios de la década de 1970). Sin embargo, principalmente por razones históricas de costo/complejidad, el colesterol y el colesterol LDL estimado por cálculo sigue siendo la prueba de lípidos más comúnmente promovida para el factor de riesgo de la aterosclerosis. La ApoB se mide rutinariamente utilizando inmunoensayos como ELISA o nefelometría . Los métodos de RMN refinados y automatizados permiten distinciones de medición entre las muchas partículas de ApoB diferentes.

Trastornos genéticos

Los niveles elevados de ApoB están relacionados con enfermedades cardíacas. La hipobetalipoproteinemia es un trastorno genético que puede ser causado por una mutación en el gen ApoB, APOB . [10] La abetalipoproteinemia suele estar causada por una mutación en el gen MTP, MTP . [11]

Las mutaciones en el gen APOB100 también pueden causar hipercolesterolemia familiar , [12] una forma hereditaria (autosómica dominante) del trastorno metabólico hipercolesterolemia .

Estudios con ratones

Los ratones se han utilizado como organismos modelo en el estudio de ApoB, ya que expresan una proteína equivalente conocida como ApoB de ratón (mApoB). Los ratones que sobreexpresan mApoB presentan niveles elevados de LDL y niveles reducidos de HDL . [13] Los ratones que contienen solo una copia funcional del gen mApoB muestran el efecto opuesto, siendo resistentes a la hipercolesterolemia . Los ratones que no contienen copias funcionales del gen no son viables. [14]

Biología molecular

La proteína se encuentra en el plasma en dos isoformas principales, ApoB48 y ApoB100. La primera se sintetiza exclusivamente en el intestino delgado , la segunda en el hígado . [15] ApoB-100 es la más grande del grupo de proteínas apoB, y consta de 4563 aminoácidos, incluido un péptido señal de 27 aminoácidos y una proteína madura de 4536 aminoácidos. [15] Ambas isoformas están codificadas por APOB y por una única transcripción de ARNm de más de 16 kb. ApoB48 se genera cuando se crea un codón de terminación (UAA) en el residuo 2153 mediante edición de ARN . Parece haber un gen de empalme específico de tejido que actúa en trans que determina qué isoforma se produce en última instancia. [ cita requerida ] Alternativamente, hay alguna evidencia de que un elemento que actúa en cis varios miles de pb aguas arriba determina qué isoforma se produce. [ cita requerida ]

Como resultado de la edición del ARN, ApoB48 y ApoB100 comparten una secuencia N-terminal común, pero ApoB48 carece de la región de unión al receptor LDL C-terminal de ApoB100. De hecho, ApoB48 se llama así porque constituye el 48% de la secuencia de ApoB100.

La ApoB 48 es una proteína exclusiva de los quilomicrones del intestino delgado. Una vez que se han absorbido la mayoría de los lípidos del quilomicrón, la ApoB48 regresa al hígado como parte del remanente del quilomicrón, donde es endocitada y degradada.

Importancia clínica

Beneficios

Papel en el sistema inmunológico innato

Las lipoproteínas de muy baja densidad y las lipoproteínas de baja densidad interfieren con el sistema de detección de quórum que regula positivamente los genes necesarios para la infección invasiva por Staphylococcus aureus . El mecanismo de antagonismo implica la unión de ApoB a una feromona autoinductora de S. aureus , lo que impide la señalización a través de su receptor. Los ratones deficientes en ApoB son más susceptibles a la infección bacteriana invasiva. [16]

Efectos adversos

Papel en la resistencia a la insulina

La sobreproducción de apolipoproteína B puede provocar estrés del retículo endoplásmico inducido por lípidos y resistencia a la insulina en el hígado. [17]

Papel en las lipoproteínas y la aterosclerosis

La ApoB100 se encuentra en las lipoproteínas que se originan en el hígado ( VLDL , IDL , LDL [18] ). Es importante destacar que hay una molécula de ApoB100 por lipoproteína de origen hepático. Por lo tanto, utilizando ese hecho, se puede cuantificar el número de partículas de lipoproteína anotando la concentración total de ApoB100 en la circulación. Dado que hay una y solo una ApoB100 por partícula, el número de partículas se refleja en la concentración de ApoB100. La misma técnica se puede aplicar a clases de lipoproteínas individuales (por ejemplo, LDL) y, por lo tanto, permitir que uno también las cuente .

Está bien establecido que los niveles de ApoB100 están asociados con la enfermedad cardíaca coronaria , son un predictor mucho mejor de la misma que las concentraciones de LDL-C. [19] [20] [21] Motivo: LDL-C no refleja las concentraciones reales de partículas y el colesterol no puede disolverse o moverse (en agua) sin partículas que lo transporten. Una forma sencilla de entender esta observación es el hecho de que ApoB100, uno por partícula, refleja la concentración real de partículas de lipoproteína (independientemente de su colesterol u otro contenido de lípidos). De esta manera, se puede entender que la cantidad de partículas de lipoproteína que contienen ApoB100 que pueden transportar lípidos a las paredes de las arterias es un determinante clave, impulsor de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca.

Una forma de explicar lo anterior es considerar que un gran número de partículas de lipoproteínas, y, en particular, un gran número de partículas de LDL, conducen a la competencia en el receptor ApoB100 (es decir, el receptor de LDL) de las células periféricas. Dado que dicha competencia prolongará el tiempo de residencia de las partículas de LDL en la circulación, puede conducir a una mayor oportunidad de que sufran oxidación y/u otras modificaciones químicas. Dichas modificaciones pueden reducir la capacidad de las partículas para ser eliminadas por el receptor de LDL clásico y/o aumentar su capacidad para interactuar con los denominados receptores "depuradores". El resultado neto es la derivación de las partículas de LDL a estos receptores depuradores. Los receptores depuradores se encuentran típicamente en los macrófagos , siendo los macrófagos cargados de colesterol más conocidos como " células espumosas ". Las células espumosas caracterizan las lesiones ateroscleróticas. Además de este posible mecanismo de generación de células espumosas, un aumento en los niveles de partículas de LDL modificadas químicamente también puede conducir a un aumento del daño endotelial . Esto ocurre como resultado del efecto tóxico de las LDL modificadas sobre el endotelio vascular, así como de su capacidad para reclutar células efectoras inmunes y promover la activación plaquetaria .

El estudio INTERHEART encontró que la relación ApoB100/ApoA1 es más eficaz para predecir el riesgo de ataque cardíaco, en pacientes que habían tenido un infarto agudo de miocardio, que la medida ApoB100 o ApoA1 sola. [22] ( ApoA1 es la principal proteína HDL. [23] ) En la población general esto sigue sin estar claro, aunque en un estudio reciente ApoB fue el marcador de riesgo más fuerte para eventos cardiovasculares. [24]

Se recomienda una dieta mediterránea como medio para reducir la apolipoproteína B. [25]

Interacciones

Se ha demostrado que la ApoB interactúa con apo(a) , [26] PPIB , [27] receptor de calcitonina [27] [28] y HSP90B1 . [27] [28] Se cree que la interacción de la ApoB con proteoglicanos , colágeno y fibronectina causa aterosclerosis . [29] [30]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Regulación

La expresión de APOB está regulada por elementos cis-reguladores en el UTR 5′ y 3′ de APOB. [31]

Edición de ARN

El ARNm que codifica esta proteína está sujeto a la edición de ARN específica del sitio de citidina a uridina (C a U) . ApoB100 y ApoB48 están codificadas por el mismo gen, sin embargo, las diferencias en las proteínas traducidas no se deben al empalme alternativo sino al evento de edición de ARN específico del tejido. La edición de ARNm de ApoB fue el primer ejemplo de edición observado en vertebrados. [32] La edición de ARNm de ApoB ocurre en todos los mamíferos placentarios . [33] La edición ocurre postranscripcionalmente ya que los polinucleótidos nacientes no contienen nucleósidos editados. [34]

Tipo

La edición de C a U del ARNm de ApoB requiere un complejo de edición u holoenzima (editosoma) que consiste en la enzima de edición de C a U , la enzima de edición de ARNm de Apolipoproteína B, el polipéptido catalítico 1 (ApoBEC-1), así como otros factores auxiliares. ApoBEC-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen APOBEC1 . [35] [1] Es un miembro de la familia de la citidina desaminasa . ApoBEC-1 por sí sola no es suficiente para la edición del ARNm de ApoB [36] y requiere al menos uno de estos factores auxiliares, el factor de complementación APOBEC1 (A1CF) [37] para que se produzca la edición. A1CF contiene 3 repeticiones no idénticas. Actúa como la subunidad de unión del ARN y dirige ApoBEC-1 al ARNm de ApoB corriente abajo de la citidina editada. [38] Se sabe que otros factores auxiliares forman parte de la holoenzima. Se han identificado algunas de estas proteínas. Estas son la proteína de unión a CUG 2 ( CUGBP2 ), [39] SYNCRIP (proteína de unión a ARN rica en glicina-arginina-tirosina, GRY-RBP), [40] ribonucleoproteína nuclear heterogénea (hnRNP)-C1 ( HNRNPC ), [41] proteína de unión a ApoBEC-1 ABBP1 ( HNRNPAB ), ABBP2, [42] proteína de unión reguladora de empalme de tipo KH ( KHSRP ), atanogen asociado a Bcl-2 4 ( BAG4 ), [43] y factor auxiliar (AUX)240. [44] Todas estas proteínas se han identificado mediante ensayos de detección y se ha demostrado que interactúan con ApoBEC-1, A1CF o ​​ApoB ARN. La función de estas proteínas auxiliares en el complejo de edición es desconocida. Además de editar el ARNm de ApoB, el editoma de ApoBEC-1 también edita el ARNm de NF1 . La edición de ARNm de ApoB es el ejemplo mejor definido de este tipo de edición de ARN C a U en humanos.

Ubicación

A pesar de ser una transcripción de 14.000 residuos de longitud, una única citidina es el objetivo de la edición. Dentro del ARNm de ApoB se encuentra una secuencia que consta de 26 nucleótidos necesarios para la edición. Esto se conoce como el motivo de edición. Estos nucleótidos (6662-6687) se determinaron como esenciales mediante experimentos de mutagénesis específica del sitio. [45] Una porción de 11 nucleótidos de esta secuencia 4-5 nucleótidos aguas abajo del sitio de edición es una región importante conocida como la secuencia de amarre. [46] Una región llamada el elemento espaciador se encuentra 2-8 nucleótidos entre el nucleósido editado y esta secuencia de amarre. [47] También hay una secuencia reguladora 3' al sitio de edición. Se cree que el sitio activo de ApoBEC-1, el componente catalítico de la holoenzima de edición, se une a una región rica en AU de la secuencia de amarre con la ayuda de ACF en la unión del complejo al ARNm. [48] ​​El residuo de citidina editado se encuentra en el nucleótido 6666 ubicado en el exón 26 del gen. La edición en este sitio da como resultado un cambio de codón de un codón de glutamina (CAA) a un codón de terminación en marco (UAA). [32] El modelado por computadora ha detectado que para que ocurra la edición, la citidina editada se encuentra en un bucle. [46] La selección de la citidina editada también depende en gran medida de esta estructura secundaria del ARN circundante. También hay algunos indicios de que esta región de bucle se forma entre la secuencia de amarre y la región reguladora 3' del ARNm de ApoB. [49] Se cree que la estructura secundaria predicha formada por el ARNm de ApoB permite el contacto entre el residuo que se va a editar y el sitio activo de APOBEC1, así como la unión de ACF y otros factores auxiliares asociados con el editosoma.

Regulación

La edición del ARNm de ApoB en humanos está regulada por los tejidos, siendo ApoB48 la principal proteína ApoB del intestino delgado en humanos. Se produce en cantidades menores en el colon, los riñones y el estómago junto con la versión no editada. [50] La edición también está regulada por el desarrollo, ya que la versión no editada solo se traduce al principio del desarrollo, pero la forma editada aumenta durante el desarrollo en los tejidos donde puede producirse la edición. [51] [52] Se ha demostrado que los niveles de edición del ARNm de ApoB varían en respuesta a los cambios en la dieta, la exposición al alcohol y los niveles hormonales. [53] [54] [55]

Conservación

La edición del ARNm de ApoB también se produce en ratones y ratas. A diferencia de lo que ocurre en los seres humanos, la edición se produce en el hígado de ratones y ratas con una frecuencia de hasta el 65 %. [56] No se ha observado en aves ni en especies menores. [57]

Consecuencias

Estructura

La edición da como resultado un cambio de codón que crea un codón de terminación en el marco que conduce a la traducción de una proteína truncada, ApoB48. Este codón de terminación da como resultado la traducción de una proteína que carece del extremo carboxilo terminal que contiene el dominio de unión LDLR de la proteína. La proteína completa ApoB100 que tiene casi 4500 aminoácidos está presente en VLDL y LDL. Dado que muchas partes de ApoB100 están en una condición anfipática, la estructura de algunos de sus dominios depende de las condiciones lipídicas subyacentes. Sin embargo, se sabe que tiene el mismo plegamiento general en LDL que tiene cinco dominios principales. Recientemente, se ha encontrado la primera estructura de LDL a temperatura corporal humana en estado nativo utilizando criomicroscopía electrónica a una resolución de 16 Angstrom. [58] Se ha confirmado el plegamiento general de ApoB-100 y se ha mapeado cierta heterogeneidad en la estructura local de sus dominios. [ cita requerida ]

Función

La edición está restringida a aquellas transcripciones expresadas en el intestino delgado . Esta versión más corta de la proteína tiene una función específica del intestino delgado. La función principal de la ApoB100 expresada en el hígado de longitud completa es como ligando para la activación del LDL-R. Sin embargo, la edición da como resultado una proteína que carece de esta región de unión al LDL-R de la proteína. Esto altera la función de la proteína y la proteína ApoB48 más corta como funciones específicas relativas al intestino delgado. ApoB48 es idéntica al 48% amino-terminal de ApoB100. [59] La función de esta isoforma es en la absorción de grasa del intestino delgado y está involucrada en la síntesis, ensamblaje y secreción de quilomicrones . Estos quilomicrones transportan lípidos dietéticos a los tejidos mientras que los quilomicrones restantes junto con los lípidos residuales asociados son absorbidos por el hígado en 2-3 horas a través de la interacción de la apolipoproteína E (ApoE) con los receptores de lipoproteínas. Es la proteína ApoB dominante en el intestino delgado de la mayoría de los mamíferos. Es una proteína clave en la vía exógena del metabolismo de las lipoproteínas. Las proteínas intestinales que contienen ApoB48 se metabolizan a partículas remanentes de quilomicrones que son captadas por los receptores remanentes.

Véase también

Referencias

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