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Lipoproteína(a)

La lipoproteína(a) es una variante de lipoproteína de baja densidad que contiene una proteína llamada apolipoproteína(a) . Estudios genéticos y epidemiológicos han identificado a la lipoproteína(a) como un factor de riesgo para la aterosclerosis y enfermedades relacionadas, como la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular . [3] [4] [5] [6]

La lipoproteína(a) fue descubierta en 1963 por Kåre Berg . [7] El gen humano que codifica la apolipoproteína(a) fue clonado con éxito en 1987. [8]

Estructura

La lipoproteína(a) [Lp(a)] consiste en una partícula similar a LDL y la apolipoproteína(a) específica, que está unida covalentemente a la apoB contenida en la capa externa de la partícula. Las concentraciones plasmáticas de Lp(a) son altamente hereditarias [9] [10] y controladas principalmente por el gen LPA [11] ubicado en el cromosoma 6q 25.3–q26. [12] Las proteínas apo(a) varían en tamaño debido a un polimorfismo de tamaño [KIV-2 VNTR ], que es causado por un número variable de repeticiones de kringle IV en el gen LPA . [13] Esta variación de tamaño a nivel genético se expresa también a nivel proteico, lo que da como resultado proteínas apo(a) con 10 a más de 50 repeticiones de kringle IV (cada una de las variables kringle IV consta de 114 aminoácidos ). [8] [14] Estos tamaños variables de apo(a) se conocen como " isoformas de apo(a) ".

Existe una correlación inversa general entre el tamaño de la isoforma de apo(a) y la concentración plasmática de Lp(a). [15] Una teoría que explica esta correlación implica diferentes tasas de síntesis de proteínas. Específicamente, cuanto mayor sea la isoforma, más proteína precursora de apo(a) se acumula intracelularmente en el retículo endoplasmático . La Lp(a) no se sintetiza completamente hasta que la proteína precursora se libera de la célula, por lo que la tasa más lenta de producción de las isoformas más grandes limita la concentración plasmática. [16] [17]

Poblaciones

Las concentraciones de Lp(a) pueden variar en más de mil entre individuos, desde <0,2 a >200 mg/dl. Este rango de concentraciones se observa en todas las poblaciones estudiadas por los científicos hasta ahora. Las concentraciones medias y medianas difieren entre las poblaciones del mundo. Lo más destacado es que existe una concentración plasmática media de Lp(a) dos o tres veces mayor en las poblaciones de ascendencia africana en comparación con las poblaciones asiáticas, oceánicas o europeas. [18] [19] La correlación inversa general entre el tamaño de la isoforma de apo(a) y la concentración plasmática de Lp(a) se observa en todas las poblaciones. [15] Sin embargo, también se descubrió que la Lp(a) media asociada con ciertas isoformas de apo(a) varía entre poblaciones.

Además de los efectos de tamaño, las mutaciones en el promotor LPA pueden provocar una disminución de la producción de apo(a). [20]

El estudio ARIC ( Atherosclerosis Risk in Communities ) es una cohorte comunitaria de cuatro comunidades geográficamente diversas de los EE. UU. El estudio ARIC encontró que la proporción de casos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica potencialmente atribuibles a niveles elevados de Lp(a) fue del 10,2 % entre los adultos negros en comparación con el 4,7 % entre los adultos blancos. La proporción de la fracción atribuible a la población para los adultos negros en comparación con los adultos blancos fue de 2,30. Debido a que los cocientes de riesgo de la ECVA asociada con niveles elevados de Lp(a) no difirieron significativamente entre las razas, el estudio ARIC concluyó que estas diferencias parecían estar impulsadas en gran medida por diferencias raciales en la distribución de los niveles de Lp(a). [21]

Función y patología

La Lp(a) se ensambla en la superficie de la membrana celular del hepatocito , de manera similar a las partículas LDL típicas. Sin embargo, existen otros posibles lugares de ensamblaje. Las partículas existen principalmente en el plasma. [22] [23] [24] [25]

La Lp(a) contribuye al proceso de aterogénesis . La estructura de la apolipoproteína(a) es similar a la del plasminógeno y al tPA ( activador tisular del plasminógeno ) y compite con el plasminógeno por su sitio de unión, lo que conduce a una reducción de la fibrinólisis . [26] [27] Además, debido a que la Lp(a) estimula la secreción de PAI-1 , conduce a la trombogénesis . [28] [3] [29] También puede mejorar la coagulación al inhibir la función del inhibidor de la vía del factor tisular. [30]

Además, la Lp(a) transporta el colesterol que causa la aterosclerosis y se une a los fosfolípidos oxidados proinflamatorios aterogénicos como un portador preferencial de fosfolípidos oxidados en el plasma humano, [31] lo que atrae a las células inflamatorias a las paredes de los vasos y conduce a la proliferación de células musculares lisas. [32] [33] [34] Además, también se plantea la hipótesis de que la Lp(a) está involucrada en la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos al interactuar con componentes de la pared vascular y la matriz extracelular . [35] [36] La Apo(a), una característica distintiva de la partícula Lp(a), se une a la fibronectina inmovilizada y le otorga a la Lp(a) la actividad proteolítica de tipo serina-proteinasa. [37]

Sin embargo, los individuos sin Lp(a) o con niveles muy bajos de Lp(a) parecen estar sanos. [ cita requerida ] Por lo tanto, la Lp(a) plasmática no es vital, al menos en condiciones ambientales normales. [ cita requerida ] Dado que apo(a)/Lp(a) apareció bastante recientemente en la evolución de los mamíferos (solo se ha demostrado que los monos del viejo mundo y los humanos albergan Lp(a)), su función podría no ser vital, sino simplemente evolutivamente ventajosa en ciertas condiciones ambientales, por ejemplo, en caso de exposición a ciertas enfermedades infecciosas. [20]

Otra posibilidad, sugerida por Linus Pauling , es que la Lp(a) sea una adaptación de los primates a la deficiencia de L-gulonolactona oxidasa (GULO), presente sólo en ciertas líneas de mamíferos. La GULO es necesaria para convertir la glucosa en ácido ascórbico (vitamina C), que es necesario para reparar las arterias; tras la pérdida de GULO, los primates que adoptaron dietas menos abundantes en vitamina C pueden haber utilizado la Lp(a) como un sustituto del ácido ascórbico para reparar las paredes arteriales. [38]

Catabolismo y depuración

La vida media de la Lp(a) en la circulación es de aproximadamente tres a cuatro días. [23] El mecanismo y los sitios del catabolismo de la Lp(a) son en gran parte desconocidos. Se ha informado que el receptor de LDL es un receptor para la depuración de la Lp(a), pero no es una vía principal del metabolismo de la Lp(a) en condiciones normales o hipercolesterolémicas. [29] [39] [40] Se ha identificado que el riñón desempeña un papel en la depuración de la Lp(a) del plasma. [41]

Enfermedad

Un nivel elevado de Lp(a) en sangre se correlaciona con enfermedad cardíaca coronaria (ECC), enfermedad cardiovascular (ECV), aterosclerosis , trombosis y accidente cerebrovascular. [42] Sin embargo, la asociación entre los niveles de Lp(a) y el accidente cerebrovascular no es tan fuerte como la que existe entre Lp(a) y la enfermedad cardiovascular. [3] Las concentraciones de Lp(a) pueden verse afectadas por estados patológicos (por ejemplo, insuficiencia renal), pero solo se ven ligeramente afectadas por la dieta, el ejercicio y otros factores ambientales.

Los fármacos reductores de lípidos que se recetan con mayor frecuencia tienen poco o ningún efecto sobre la concentración de Lp(a). Los resultados obtenidos con estatinas en la mayoría de los ensayos han sido dispares, aunque un metaanálisis publicado en 2012 sugiere que la atorvastatina puede ser beneficiosa. [43]

Se ha demostrado que la niacina (vitamina B 3 ) reduce significativamente los niveles de Lp(a) en personas con altos niveles de Lp(a) de bajo peso molecular. [44] [45]

Un nivel elevado de Lp(a) se correlaciona con la aterosclerosis temprana independientemente de otros factores de riesgo cardíaco, incluido el LDL. En pacientes con enfermedad cardiovascular avanzada, la Lp(a) indica un riesgo de trombosis de placa por coagulación. La apo(a) contiene dominios que son muy similares al plasminógeno (PLG). La Lp(a) se acumula en la pared vascular e inhibe la unión de PLG a la superficie celular, lo que reduce la generación de plasmina, lo que aumenta la coagulación. Esta inhibición de PLG por Lp(a) también promueve la proliferación de células musculares lisas . Estas características únicas de Lp(a) sugieren que Lp(a) causa la generación de coágulos y aterosclerosis. [46]

En una población tribal homogénea de Tanzania, los vegetarianos tienen niveles más altos de Lp(a) que los que comen pescado, lo que plantea la posibilidad de que las cantidades farmacológicas de suplementos de aceite de pescado puedan ayudar a reducir los niveles de Lp(a). [47] Los investigadores en estudios realizados en 1995 y 1998 concluyeron que el consumo regular de cantidades moderadas de alcohol condujo a una disminución significativa de los niveles plasmáticos de Lp(a). [48] Otros estudios no informaron esto.

Pruebas de diagnóstico

Numerosos estudios que confirman una fuerte correlación entre los niveles elevados de Lp(a) y las enfermedades cardíacas han llevado al consenso de que la Lp(a) es un predictor independiente importante de las enfermedades cardiovasculares . [3] Los estudios realizados en animales han demostrado que la Lp(a) puede contribuir directamente al daño aterosclerótico al aumentar el tamaño de la placa, la inflamación, la inestabilidad y el crecimiento de las células musculares lisas. [49] Los datos genéticos también respaldan la teoría de que la Lp(a) causa enfermedades cardiovasculares. [4]

La Sociedad Europea de Aterosclerosis recomienda actualmente que los pacientes con un riesgo moderado o alto de enfermedad cardiovascular se controlen los niveles de Lp(a). Cualquier paciente con uno de los siguientes factores de riesgo debería someterse a una prueba de detección:

Si el nivel es elevado, se debe iniciar un tratamiento para reducirlo por debajo de 50 mg/dl. Además, se deben controlar de forma óptima los demás factores de riesgo cardiovascular del paciente (incluidos los niveles de LDL). [3] Además de la concentración plasmática total de Lp(a), la isoforma de apo(a) también podría ser un parámetro de riesgo importante. [50] [51]

Estudios previos sobre la relación entre Lp(a) y etnia han mostrado resultados inconsistentes. Los niveles de Lp(a) parecen diferir en diferentes poblaciones. Por ejemplo, en algunas poblaciones africanas, los niveles de Lp(a) son más altos en promedio que en otros grupos, de modo que usar un umbral de riesgo de 30 mg/dl podría clasificar a más del 50% de los individuos como de mayor riesgo. [52] [53] [54] [55] Parte de esta complejidad puede estar relacionada con los diferentes factores genéticos involucrados en la determinación de los niveles de Lp(a). Un estudio reciente mostró que en diferentes grupos étnicos, diferentes alteraciones genéticas estaban asociadas con niveles elevados de Lp(a). [56]

Datos más recientes sugieren que los estudios anteriores no tenían la potencia suficiente. El estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) siguió a 3467 afroamericanos y 9851 blancos durante 20 años. Los investigadores descubrieron que un nivel elevado de Lp(a) confería el mismo riesgo en cada grupo. Sin embargo, los afroamericanos tenían aproximadamente tres veces el nivel de Lp(a), y la Lp(a) también predecía un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. [57]

Los resultados que se indican a continuación indican niveles aproximados de riesgo, aunque en la actualidad existen diversos métodos para medir la Lp(a). Se ha desarrollado un material de referencia internacional estandarizado que ha sido aceptado por el Comité de Expertos en Normalización Biológica de la OMS y la Federación Internacional de Química Clínica y Medicina de Laboratorio . Aunque todavía se necesita una mayor estandarización, el desarrollo de un material de referencia es un paso importante hacia la estandarización de los resultados. [58] [59]

Lipoproteína(a) — Lp(a) [60]

Deseable: <14 mg/dL (<35 nmol/L)
Riesgo límite: 14–30 mg/dl (35–75 nmol/l)
Riesgo alto: 31–50 mg/dl (75–125 nmol/l)
Riesgo muy alto: >50 mg/dL (>125 nmol/L)

La Lp(a) aparece con diferentes isoformas (por repetición de kringle) de apolipoproteína; el 40% de la variación en los niveles de Lp(a) cuando se mide en mg/dl se puede atribuir a diferentes isoformas. Las Lp(a) más claras también se asocian con la enfermedad. Por lo tanto, una prueba con resultados cuantitativos simples puede no proporcionar una evaluación completa del riesgo. [61]

La FDA de los EE. UU. ha otorgado al ensayo Tina-quant® de lipoproteína Lp(a) RxDx de Roche la designación de dispositivo innovador. El ensayo está diseñado para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de terapias destinadas a reducir los niveles de Lp(a). [62]

Tratamiento

El tratamiento actual más simple para los niveles elevados de Lp(a) es tomar entre 1 y 3 gramos de niacina por día, generalmente en forma de liberación prolongada. La terapia con niacina puede reducir los niveles de Lp(a) en un 20-30 %. [63]

Un metaanálisis sugirió que la atorvastatina puede reducir los niveles de Lp(a). [43] En casos graves, como la hipercolesterolemia familiar o la hipercolesterolemia resistente al tratamiento, la aféresis de LDL puede reducir drásticamente los niveles de Lp(a). El objetivo del tratamiento es reducir los niveles por debajo de 50 mg/dl. El costo es prohibitivamente alto. [3]

Un metanálisis de seis ensayos clínicos confirmó que la suplementación con linaza reduce modestamente los niveles de Lp(a). [64]

Se sabe que la testosterona reduce los niveles de Lp(a). [65] La terapia de reemplazo de testosterona también parece estar asociada con niveles más bajos de Lp(a). [65] [66] La terapia de reemplazo de estrógeno en mujeres posmenopáusicas reducirá la Lp(a). [67] No se ha demostrado que el raloxifeno reduzca la Lp(a), mientras que el tamoxifeno sí lo hace. [68]

La L-carnitina también puede reducir los niveles de Lp(a). Una revisión sistemática y un metanálisis encontraron una reducción significativa con la carnitina oral pero no intravenosa. [69] Otros medicamentos que se encuentran en diversas etapas de desarrollo incluyen tiromiméticos, inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), oligonucleopéptidos antisentido (como Pelacarsen y Olpasiran ) e inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ). [66] [70]

La Academia Estadounidense de Pediatría recomienda actualmente que se realicen pruebas de detección de hiperlipidemia a todos los niños de entre nueve y once años. Se deben tener en cuenta los niveles de Lp(a) en particular en los niños con antecedentes familiares de cardiopatía precoz o niveles elevados de colesterol en sangre. Sin embargo, no se han realizado suficientes estudios para determinar qué terapias podrían ser beneficiosas. [71]

Interacciones

Se ha demostrado que Lp(a) interactúa con la calnexina , [72] [73] la fibronectina , [37] y la cadena beta del fibrinógeno . [74]

Véase también

Referencias

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