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Calnexina

La calnexina ( CNX ) es una proteína integral de 67 kDa (que aparece como una banda de 90 kDa, 80 kDa o 75 kDa en la prueba Western Blot, dependiendo de la fuente del anticuerpo) del retículo endoplasmático (RE). Consiste en un dominio luminal de unión al calcio N-terminal grande (50 kDa) , una sola hélice transmembrana y una cola citoplasmática ácida corta (90 residuos ) . [5] En los humanos, la calnexina está codificada por el gen CANX . [6]

Función

La calnexina es una chaperona que se caracteriza por ayudar al plegamiento de proteínas y al control de calidad, garantizando que solo las proteínas correctamente plegadas y ensambladas avancen a lo largo de la vía secretora . Actúa específicamente para retener las glucoproteínas N-ligadas no plegadas o no ensambladas en el RE. [7]

La calnexina se une solo a aquellas N - glicoproteínas que tienen oligosacáridos GlcNAc2Man9Glc1 . [8] Estos oligosacáridos monoglucosilados resultan del recorte de dos residuos de glucosa por la acción secuencial de dos glucosidasas , I y II. La glucosidasa II también puede eliminar el tercer y último residuo de glucosa. Si la glicoproteína no está plegada correctamente, una enzima llamada UGGT (para UDP-glucosa:glicoproteína glucosiltransferasa) agregará el residuo de glucosa nuevamente al oligosacárido regenerando así la capacidad de la glicoproteína para unirse a la calnexina. [9] La cadena de glicoproteína plegada incorrectamente permanece en el RE y la expresión de EDEM/Htm1p [10] [11] [12] finalmente condena a la glicoproteína de bajo rendimiento a la degradación al eliminar uno de los nueve residuos de manosa . La lectina manosa Yos-9 (OS-9 en humanos) marca y clasifica las glicoproteínas mal plegadas para su degradación. Yos-9 reconoce los residuos de manosa expuestos después de que la α-manosidasa elimine una manosa externa de las glicoproteínas mal plegadas. [13]

La calnexina se asocia con la enzima de plegamiento de proteínas ERp57 [14] para catalizar la formación de enlaces disulfuro específicos de la glicoproteína y también funciona como chaperona para el plegamiento de la cadena α del MHC de clase I en la membrana del RE. A medida que las cadenas α del MHC de clase I recién sintetizadas ingresan al retículo endoplásmico, la calnexina se une a ellas y las retiene en un estado parcialmente plegado. [15]

Después de que la β2-microglobulina se une al complejo de carga de péptidos (PLC) del MHC de clase I, la calreticulina y el ERp57 asumen la función de acompañar a la proteína del MHC de clase I, mientras que la tapasina une el complejo al complejo transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP). Esta asociación prepara al MHC de clase I para unirse a un antígeno para su presentación en la superficie celular.

Una asociación prolongada de calnexina con PMP22 mutante mal plegada , que se sabe que causa la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth [16], conduce al secuestro, degradación e incapacidad de PMP22 para desplazarse a la superficie de la célula de Schwann para la mielinización . Después de repetidas rondas de unión de calnexina, la PMP22 mutante es modificada por ubiquitina para su degradación por el proteasoma , así como por una vía de recuperación del Golgi al RE para devolver cualquier PMP22 mal plegada que haya escapado del RE al aparato de Golgi. [17]

La estructura cristalina de rayos X de la calnexina reveló un dominio de lectina globular y un brazo hidrofóbico largo que se extendía hacia afuera. [18]

Cofactores

Los iones ATP y calcio son cofactores involucrados en la unión del sustrato para la calnexina. [19]

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000127022 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000283777, ENSG00000127022 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020368 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Wada I, Rindress D, Cameron PH, Ou WJ, Doherty JJ 2nd, Louvard D, Bell AW, Dignard D, Thomas DY, Bergeron JJ (1991). "La SSR alfa y la calnexina asociada son las principales proteínas de unión al calcio de la membrana del retículo endoplasmático". J Biol Chem . 226 (29): 19599–610. doi : 10.1016/S0021-9258(18)55036-5 . PMID  1918067.
  6. ^ Paskevicius T, Farraj RA, Michalak M, Agellon LB (2023). Lim D (ed.). "Calnexina, más que una simple chaperona molecular". Cells . 12 (3): 403. doi : 10.3390/cells12030403 . PMC 9913998 . PMID  36766745. Artículo n.º 403. 
  7. ^ Ou WJ, Cameron PH, Thomas DY, Bergeron JJ (1993). "Asociación de intermediarios de plegamiento de glicoproteínas". Nature . 364 (644): 771–6. doi :10.1038/364771a0. PMID  8102790. S2CID  4340769.
  8. ^ Hammond C, Braakman I, Helenius A (1984). "Función del reconocimiento de oligosacáridos ligados a N, el recorte de glucosa y la calnexina en el plegamiento de las glicoproteínas y el control de calidad". Proc Natl Acad Sci USA . 91 (3): 913–7. doi : 10.1073/pnas.91.3.913 . PMC 521423 . PMID  8302866. 
  9. ^ Gañán S, Cazzulo JJ, Parodi AJ (1991). "Una proporción importante de N-glicoproteínas se glucosilan transitoriamente en el retículo endoplasmático". Bioquímica . 30 (12): 3098–104. doi :10.1021/bi00226a017. PMID  1826090.
  10. ^ Jacob CA, Bodmer D, Spirig U, Battig P, Marcil A, Dignard D, Bergeron JJ, Thomas DY, Aebi M (2001). "Htm1p, una proteína similar a la manosidasa, está involucrada en la degradación de glicoproteínas en levadura". EMBO Rep . 2 (5): 423–30. doi :10.1093/embo-reports/kve089. PMC 1083883 . PMID  11375935. 
  11. ^ Hosokawa N, Wada I, Hasegawa K, Yorihuzi T, Tremblay LO, Herscovics A, Nagata K (2001). "Una nueva proteína similar a la alfa-manosidasa del ER acelera la degradación asociada al ER". EMBO Rep . 2 (5): 415–2. doi :10.1093/embo-reports/kve084. PMC 1083879 . PMID  11375934. 
  12. ^ Lee AH, Iwakoshi NN, Glimcher LH (2003). "XBP-1 regula un subconjunto de genes de chaperonas del retículo endoplásmico en la respuesta a proteínas desplegadas". Mol Cell Biol . 23 (21): 5448–59. doi :10.1128/mcb.23.21.7448-7459.2003. PMC 207643. PMID  14559994 . 
  13. ^ Quan EM, Kamiya D, Denic V, Weibezahn J, Kato K, Weissman JS (2008). "Definición de la señal de destrucción de glicano para la degradación asociada al retículo endoplásmico". Mol Cell . 32 (6): 870–7. doi :10.1016/j.molcel.2008.11.017. PMC 2873636 . PMID  19111666. 
  14. ^ Zapun A, Darby NJ, Tessier DC, Michalak M, Bergeron JJ, Thomas DY (1998). "Catálisis mejorada del plegamiento de la ribonucleasa B mediante la interacción de calnexina o calreticulina con ERp57". J Biol Chem . 273 (211): 6009–12. doi : 10.1074/jbc.273.11.6009 . PMID  9497314.
  15. ^ Bergeron JJ, Brenner MB, Thomas DY, Williams DB (1994). "Calnexina: una chaperona unida a la membrana del retículo endoplasmático". Trends Biochem Sci . 19 (3): 124–8. doi :10.1016/0968-0004(94)90205-4. PMID  8203019.
  16. ^ Dickson KM, Bergeron JJ, Shames I, Colby J, Nguyen DT, Chevet E, Thomas DY, Snipes GJ (2002). "Asociación de calnexina con proteína de mielina periférica mutante-22 ex vivo: una base para enfermedades de ER de "ganancia de función"". Proc Natl Acad Sci USA . 99 (15): 9852–7. Bibcode :2002PNAS...99.9852D. doi : 10.1073/pnas.152621799 . PMC 125041 . PMID  12119418. 
  17. ^ Hara T, Hashimoto Y, Akuzawa T, Hirai R, Kobayashi H, Sato K (2014). "Rer1 y calnexina regulan la retención en el retículo endoplásmico de un mutante de la proteína de mielina periférica 22 que causa la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A". Sci Rep . 4 : 1–11. Bibcode :2014NatSR...4E6992H. doi :10.1038/srep06992. PMC 4227013 . PMID  25385046. 
  18. ^ Schrag JD, Bergeron JJ, Li Y, Borisova S, Hahn M, Thomas DY, Cygler M (2001). "La estructura de la calnexina, una chaperona del ER implicada en el control de calidad del plegamiento de proteínas". Mol Cell . 8 (3): 633–44. doi : 10.1016/s1097-2765(01)00318-5 . PMID  11583625.
  19. ^ Ou WJ, Bergeron JJ, Li Y, Kang CY, Thomas DY (1995). "Cambios conformacionales inducidos en el dominio luminal del retículo endoplásmico de la calnexina por Mg-ATP y Ca2+". J Biol Chem . 270 (30): 18051–9. doi : 10.1074/jbc.270.30.18051 . PMID  7629114.

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