La domperidona , que se vende bajo la marca Motilium, entre otras, es un medicamento antagonista de la dopamina que se utiliza para tratar las náuseas y los vómitos y ciertos problemas gastrointestinales como la gastroparesia ( vaciamiento gástrico retardado ). Aumenta el nivel de prolactina en el cuerpo humano y se utiliza fuera de etiqueta para inducir y promover la producción de leche materna . [2] [10] Se puede tomar por vía oral o rectal . [2] [11] [12]
Los efectos secundarios pueden incluir dolor de cabeza , ansiedad, boca seca , calambres abdominales , diarrea y niveles elevados de prolactina . [13] [2] [10] [14] Secundarios al aumento de los niveles de prolactina, pueden ocurrir cambios en los senos , salida de leche , irregularidades menstruales e hipogonadismo . [2] [10] [14] La domperidona también puede causar prolongación del intervalo QT y rara vez se ha asociado con complicaciones cardíacas graves como muerte cardíaca súbita . [15] [16] [17] [18] Sin embargo, los riesgos son pequeños y ocurren más con dosis altas. [18] [19] La domperidona actúa como un antagonista periférico selectivo de los receptores de dopamina D 2 y D 3 . [2] [10] Debido a su baja entrada en el cerebro , los efectos secundarios de la domperidona son diferentes de los de otros antagonistas de los receptores de dopamina como la metoclopramida y produce pocos efectos adversos en el sistema nervioso central . [2] [10] Sin embargo, la domperidona puede aumentar los niveles de prolactina ya que la glándula pituitaria está fuera de la barrera hematoencefálica . [20]
La domperidona se descubrió en 1974 y se introdujo para uso médico en 1979. [21] [22] [23] Fue desarrollada por Janssen Pharmaceutica . [21] [22] La domperidona está disponible sin receta en muchos países, por ejemplo en Europa y en otras partes del mundo. [24] [2] No está aprobado para su uso en los Estados Unidos. [25] [26] [2] Sin embargo, está disponible en los Estados Unidos para personas con problemas de motilidad gastrointestinal graves y refractarios al tratamiento bajo una solicitud de investigación de nuevo fármaco para pacientes individuales con acceso ampliado . [25] Un análogo de la domperidona llamado deudomperidona está en desarrollo para su posible uso en los Estados Unidos y otros países. [27] [28] [29]
Existe cierta evidencia de que la domperidona tiene actividad antiemética . [2] La Sociedad Canadiense de Cefaleas la recomienda para el tratamiento de las náuseas asociadas con la migraña aguda . [30]
La gastroparesia es una enfermedad caracterizada por el vaciado retardado del estómago cuando no hay obstrucción mecánica de la salida gástrica . Su causa más común es idiopática , una complicación diabética o el resultado de una cirugía abdominal. La enfermedad causa náuseas, vómitos, sensación de plenitud después de comer , saciedad temprana (sensación de saciedad antes de terminar la comida), dolor abdominal y distensión abdominal. La domperidona se puede utilizar para aumentar el tránsito de alimentos a través del estómago al aumentar el peristaltismo gastrointestinal y, por lo tanto, para tratar la gastroparesia. [2] [10] Puede ser útil en la gastroparesia idiopática y diabética. [31] [32] Sin embargo, el aumento de la tasa de vaciado gástrico inducido por medicamentos como la domperidona no siempre se correlaciona bien con el alivio de los síntomas. [33]
La domperidona se usa fuera de etiqueta en algunos países para estimular la lactancia o mejorar la producción de leche materna, pero, a diciembre de 2023, no está aprobada para ese propósito en ningún país y no está aprobada para su uso en humanos en los Estados Unidos. [25] [34] La domperidona actúa como un antagonista periférico de la dopamina y se plantea la hipótesis de que estimula la secreción de prolactina , con un estudio de 2003 que respalda esa hipótesis. [26]
Un metanálisis de 2018 de cinco ensayos controlados aleatorizados determinó que la domperidona produjo un aumento moderado del volumen de leche materna en madres de bebés prematuros con un suministro insuficiente de leche. El análisis también indicó que la domperidona fue bien tolerada sin diferencias significativas en los eventos adversos maternos en comparación con el placebo. [35] La domperidona no tiene una dosis oficialmente establecida para aumentar el suministro de leche, pero la mayoría de los estudios publicados han utilizado 10 mg tres veces al día durante 4 a 10 días (30 mg por día). [36]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha expresado su preocupación por los efectos secundarios adversos graves y por su eficacia. [34] La FDA identificó eventos adversos cardíacos graves asociados con el uso de domperidona en mujeres lactantes, incluidas arritmias, paro cardíaco y muerte súbita. Además, la interrupción o la reducción gradual de la dosis de domperidona se ha relacionado con eventos adversos neuropsiquiátricos graves, como agitación, ansiedad e ideación suicida. Debido a estos riesgos, la FDA advierte firmemente contra el uso de domperidona para mejorar la lactancia. [34]
Una revisión realizada por Health Canada también encontró un vínculo entre la interrupción repentina o la reducción gradual de la dosis de domperidona cuando se usa fuera de etiqueta para la lactancia y los eventos de abstinencia psiquiátrica, en particular dosis diarias superiores a la dosis máxima recomendada de 30 mg por día. [37] Un estudio de 2021 encontró que el uso posparto de domperidona aumentó en cinco provincias canadienses entre 2004 y 2017, con un estancamiento del uso en 2011 y una caída en el uso después de una advertencia de Health Canada de 2012 sobre la domperidona. [38]
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurológica degenerativa en la que una disminución de la dopamina en el cerebro produce rigidez (rigidez de movimiento), temblor y otros síntomas y signos. La mala función gastrointestinal , las náuseas y los vómitos son problemas importantes para las personas con enfermedad de Parkinson porque la mayoría de los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson se administran por vía oral . Estos medicamentos , como la levodopa , pueden causar náuseas como efecto secundario . Además, los medicamentos contra las náuseas , como la metoclopramida , que atraviesan la barrera hematoencefálica , pueden empeorar los síntomas extrapiramidales de la enfermedad de Parkinson. La domperidona se puede utilizar para aliviar las náuseas y los síntomas gastrointestinales en la enfermedad de Parkinson; bloquea los receptores D 2 periféricos , pero cruza mínimamente la barrera hematoencefálica en dosis normales, por lo que no tiene efecto sobre los síntomas extrapiramidales de la enfermedad. [39] [40] [41] Además, la domperidona puede ser útil en el tratamiento de la hipotensión ortostática causada por la terapia dopaminérgica en personas con enfermedad de Parkinson. [42] [43] [44] [45] [46]
La domperidona puede utilizarse en la dispepsia funcional tanto en adultos como en niños. [47] [48] También se ha demostrado que es eficaz en el tratamiento del reflujo en niños. [49] Sin embargo, algunos especialistas consideran que sus riesgos son prohibitivos para el tratamiento del reflujo infantil. [50]
La domperidona está disponible para su uso por administración oral en forma de comprimidos , comprimidos de desintegración oral (ODT) y suspensión , y por administración rectal en forma de supositorios . [11] [12] Los comprimidos orales están disponibles en una concentración de 10 mg. [2] La domperidona se ha estudiado para su uso por inyección intramuscular y anteriormente estaba disponible una formulación intravenosa , pero ahora el medicamento solo está disponible en formas para administración oral y rectal. [2]
La domperidona se utiliza como inmunoterapia para tratar la leishmania en perros. [51]
La domperidona está contraindicada con fármacos que prolongan el intervalo QT, como la amiodarona . [52]
Los efectos secundarios asociados con la domperidona incluyen sequedad de boca , calambres abdominales , diarrea , náuseas , sarpullido , picazón , urticaria e hiperprolactinemia (cuyos síntomas pueden incluir agrandamiento de los senos , galactorrea , dolor/sensibilidad en los senos , ginecomastia , hipogonadismo e irregularidades menstruales ). [14]
Debido al bloqueo de los receptores D 2 en el sistema nervioso central , los antagonistas del receptor D 2 como la metoclopramida y los antipsicóticos también pueden producir una variedad de efectos secundarios adicionales, incluyendo somnolencia , acatisia , inquietud , insomnio , lasitud , fatiga , síntomas extrapiramidales , distonía , síntomas parkinsonianos , discinesia tardía y depresión . [2] [10] Sin embargo, este no es el caso con la domperidona, porque, a diferencia de otros antagonistas del receptor D 2 , cruza mínimamente la barrera hematoencefálica y, por esta razón, rara vez se asocia con tales efectos secundarios. [2] [10] Sin embargo, la domperidona teóricamente podría producir algún bloqueo de los receptores D 2 centrales en dosis más altas, produciendo a su vez efectos secundarios similares a los de los antagonistas del receptor D 2 de permeabilidad central como los antipsicóticos. [53]
Debido al bloqueo del receptor D 2 , la domperidona causa hiperprolactinemia . [54] La hiperprolactinemia puede suprimir la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo , suprimiendo a su vez la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) y dando como resultado hipogonadismo y niveles bajos de las hormonas sexuales estradiol y testosterona . [55] En consecuencia, se ha informado que entre el 10 y el 15 % de las mujeres experimentan mamoplasia (agrandamiento de los senos), mastodinia (dolor/sensibilidad en los senos), galactorrea (producción/secreción de leche inapropiada o excesiva) y amenorrea (cese de los ciclos menstruales ) con la terapia con domperidona. [54] Los hombres pueden experimentar baja libido , disfunción eréctil y espermatogénesis deteriorada , así como galactorrea y ginecomastia . [55] [56] Los antagonistas del receptor D 2 como los antipsicóticos y la domperidona también pueden aumentar el riesgo de prolactinomas , pero se necesita más investigación para confirmarlo. [57] [58] [59]
El uso de domperidona se asocia con un mayor riesgo de muerte súbita cardíaca (en un 70%) [15] , probablemente a través de su efecto de prolongación del intervalo QT cardíaco y las arritmias ventriculares . [60] [61] Se cree que la causa es el bloqueo de los canales de potasio dependientes del voltaje hERG . [16] [17] Los riesgos dependen de la dosis y parecen ser mayores con dosis altas/muy altas por administración intravenosa y en ancianos, así como con medicamentos que interactúan con domperidona y aumentan sus concentraciones circulantes (a saber, inhibidores de CYP3A4 ). [19] [18] Sin embargo, existen informes contradictorios. [62] En neonatos y lactantes, la prolongación del intervalo QT es controvertida e incierta. [63] [64]
Las autoridades reguladoras de medicamentos del Reino Unido (MHRA) han emitido la siguiente restricción sobre la domperidona en 2014 debido al mayor riesgo de efectos cardíacos adversos: [65]
La domperidona (Motilium) se asocia a un pequeño aumento del riesgo de efectos secundarios cardíacos graves. Su uso ahora está restringido al alivio de las náuseas y los vómitos y se han reducido la dosis y la duración del uso. Ya no debe utilizarse para el tratamiento de la hinchazón y la acidez estomacal. La domperidona ahora está contraindicada en pacientes con afecciones cardíacas subyacentes y otros factores de riesgo. Los pacientes con estas afecciones y los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con domperidona deben ser reevaluados en una cita de rutina, a la luz de la nueva recomendación.
Sin embargo, una revisión australiana de 2015 concluyó lo siguiente: [18]
Según los resultados de los dos TQT (el estándar de oro de la agencia reguladora para la evaluación de la prolongación del intervalo QT), la domperidona no parece estar fuertemente asociada con la prolongación del intervalo QT en dosis orales de 20 mg QID en voluntarios sanos. Además, hay informes de casos limitados que respaldan una asociación con disfunción cardíaca, y los estudios de casos y controles citados con frecuencia tienen fallas significativas. Si bien sigue habiendo un riesgo mal definido en concentraciones sistémicas más altas, especialmente en pacientes con un riesgo basal más alto de prolongación del intervalo QT, nuestra revisión no respalda la opinión de que la domperidona presenta un riesgo intolerable.
En Gran Bretaña, un caso judicial involucró la muerte de dos hijos de una madre cuyos tres hijos habían tenido hipernatremia . Se la acusó de envenenar a los niños con sal. A uno de los niños, que nació a las 28 semanas de gestación con complicaciones respiratorias y tuvo una fundoplicatura por reflujo gastroesofágico y retraso en el crecimiento , se le recetó domperidona. Un defensor de la madre sugirió que el niño podría haber tenido síndrome neuroléptico maligno como efecto secundario de la domperidona debido a que el medicamento atravesó la barrera hematoencefálica inmadura del niño . [66]
En voluntarios sanos, el inhibidor del CYP3A4 ketoconazol aumentó las concentraciones de Cmax y AUC de domperidona de 3 a 10 veces. [67] Esto estuvo acompañado de una prolongación del intervalo QT de aproximadamente 10 a 20 milisegundos cuando se administraron domperidona 10 mg cuatro veces al día y ketoconazol 200 mg dos veces al día, mientras que la domperidona por sí sola en la dosis evaluada no produjo tal efecto. [67] Como tal, la domperidona con ketoconazol u otros inhibidores del CYP3A4 es una combinación potencialmente peligrosa. [67]
La domperidona es un antagonista periférico selectivo de los receptores de dopamina D 2 y D 3 . [10] No tiene interacción clínicamente significativa con el receptor D 1 , a diferencia de la metoclopramida . [10] El medicamento proporciona alivio de las náuseas al bloquear los receptores D 2 en la zona gatillo de los quimiorreceptores y de los síntomas gastrointestinales al bloquear los receptores D 2 en el intestino. [20] [2] Bloquea los receptores D 2 en los lactotrofos de la glándula pituitaria anterior aumentando la liberación de prolactina que a su vez aumenta la lactancia . [20] [68] [69] La domperidona puede ser más útil en algunos pacientes y causar daño en otros debido a la genética de la persona, como los polimorfismos en el gen transportador de fármacos ABCB1 (que codifica la P-glicoproteína ), el gen del canal de potasio dependiente de voltaje KCNH2 ( hERG/K v 11.1 ) y el gen del receptor α 1D -adrenérgico ADRA1D . [70]
Se ha descubierto que una dosis oral única de 20 mg de domperidona aumenta los niveles séricos medios de prolactina (medidos 90 minutos después de la administración) en mujeres no lactantes de 8,1 ng/ml a 110,9 ng/ml (un aumento de 13,7 veces). [10] [71] [72] [73] Esto fue similar al aumento de los niveles de prolactina producido por una dosis oral única de 20 mg de metoclopramida (7,4 ng/ml a 124,1 ng/ml; aumento de 16,7 veces). [72] [73] Después de dos semanas de administración repetida (30 mg/día en ambos casos), el aumento de los niveles de prolactina producidos por domperidona se redujo (53,2 ng/mL; 6,6 veces por encima del valor inicial), pero el aumento de los niveles de prolactina producidos por metoclopramida, por el contrario, se incrementó (179,6 ng/mL; 24,3 veces por encima del valor inicial). [10] [73] Esto indica que la administración aguda y continua tanto de domperidona como de metoclopramida es eficaz para aumentar los niveles de prolactina, pero que existen diferentes efectos sobre la secreción de prolactina con el uso repetido. [72] [73] Se desconoce el mecanismo de la diferencia. [73] El aumento de los niveles de prolactina observado con los dos fármacos fue mucho mayor en las mujeres que en los hombres. [72] [73] Esto parece deberse a los mayores niveles de estrógeno en las mujeres, ya que el estrógeno estimula la secreción de prolactina de la glándula pituitaria . [74]
A modo de comparación, los niveles normales de prolactina en las mujeres son inferiores a 20 ng/mL, los niveles de prolactina alcanzan un máximo de 100 a 300 ng/mL en el momento del parto en mujeres embarazadas , y en mujeres lactantes, se ha descubierto que los niveles de prolactina son de 90 ng/mL a los 10 días posparto y de 44 ng/mL a los 180 días posparto. [75] [76]
La biodisponibilidad absoluta de la domperidona es baja (13-17% o aproximadamente 15%). [9] [2] Esto se debe al extenso metabolismo de primer paso en los intestinos y el hígado . [9] Por el contrario, su biodisponibilidad es alta mediante inyección intramuscular (90%). [2] El inicio de acción de la domperidona tomada por vía oral es de aproximadamente 30 a 60 minutos. [8] [2] Los niveles máximos de domperidona después de una dosis oral ocurren después de aproximadamente 60 minutos. [9] La exposición a domperidona aumenta proporcionalmente con dosis en el rango de dosis de 10 a 20 mg. [9] Hay una acumulación de 2 a 3 veces en los niveles de domperidona con la administración oral repetida frecuente de domperidona (cuatro veces al día (cada 5 horas) durante 4 días). [9] La biodisponibilidad oral de la domperidona aumenta algo y el tiempo hasta alcanzar el pico aumenta ligeramente cuando se toma con alimentos y la biodisponibilidad disminuye con la administración concomitante previa de cimetidina y bicarbonato de sodio . [9]
La unión de la domperidona a las proteínas plasmáticas es del 91 al 93 %. [9] La distribución tisular de la domperidona según estudios realizados en animales es amplia, pero las concentraciones son bajas en el cerebro. [9] El fármaco es un sustrato para el transportador de la glicoproteína P (ABCB1), y los estudios realizados en animales sugieren que esta es la razón de la baja penetración de la domperidona en el sistema nervioso central . [77] Pequeñas cantidades de domperidona atraviesan la placenta en animales. [9]
La domperidona se metaboliza ampliamente en el hígado y los intestinos con la administración oral. [9] [7] [78] Esto ocurre a través de hidroxilación y N-desalquilación . [9] La domperidona se metaboliza casi exclusivamente por CYP3A4 / 5 , aunque se han reportado contribuciones menores de CYP1A2 , CYP2D6 y CYP2C8 . [78] [7] CYP3A4 es la enzima principal involucrada en la N-desalquilación de domperidona, mientras que CYP3A4, CYP1A2 y CYP2E1 están involucradas en su hidroxilación aromática. [9] Todos los metabolitos de domperidona son inactivos como ligandos del receptor D2. [ 2] [7] Los niveles generales y máximos de domperidona aumentan aproximadamente 2,9 y 1,5 veces en la insuficiencia hepática moderada , respectivamente. [9]
La domperidona se elimina en un 31% por orina y en un 66% por heces. [9] La proporción de domperidona excretada sin cambios es pequeña (10% por heces y 1% por orina). [9] La vida media de eliminación de la domperidona es de aproximadamente 7 a 9 horas en individuos sanos. [9] [2] Sin embargo, la vida media de eliminación de la domperidona puede prolongarse hasta 20 horas en personas con disfunción renal . [9] [2]
La domperidona es un derivado de la benzimidazolinona . Está relacionada estructuralmente con los neurolépticos de tipo butirofenona , como el haloperidol . [79] [80]
La domperidona se sintetizó en Janssen Pharmaceutica en 1974 tras su investigación sobre fármacos antipsicóticos . [22] [21] Los farmacólogos de Janssen descubrieron que algunos fármacos antipsicóticos tenían un efecto significativo sobre los receptores de dopamina en la zona desencadenante de los quimiorreceptores centrales que regulaban el vómito , y comenzaron a buscar un antagonista de la dopamina que no atravesara la barrera hematoencefálica , estando así libre de los efectos secundarios extrapiramidales que se asociaban con fármacos de este tipo. [22] Esto condujo al descubrimiento de la domperidona como un fuerte antiemético con efectos centrales mínimos. [22] [81] La domperidona fue patentada en los Estados Unidos en 1978, y la patente se presentó en 1976 [ cita requerida ] . En 1979, la domperidona se comercializó por primera vez, bajo la marca Motilium, en Suiza y Alemania Occidental. [23] Posteriormente, la domperidona se introdujo en forma de comprimidos de desintegración oral (basados en la tecnología Zydis ) en 1999. [82]
En abril de 2014, el Grupo de Coordinación para el Reconocimiento Mutuo y los Procedimientos Descentralizados – Humanos (CMDh) publicó un comunicado de prensa oficial en el que sugería restringir el uso de medicamentos que contienen domperidona. También aprobó las sugerencias publicadas anteriormente por el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de utilizar domperidona solo para tratar las náuseas y los vómitos y reducir la dosis diaria máxima a 10 mg . [11]
Domperidona es el nombre genérico del medicamento y su DCI , USAN , PROHIBICIÓN , y ENE . [83] [84] [85]
En 2007 se informó que la domperidona está disponible en 58 países, [2] pero los usos o indicaciones de la domperidona varían entre naciones. En Italia se utiliza en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y en Canadá, el fármaco está indicado en trastornos de la motilidad gastrointestinal superior y para prevenir los síntomas gastrointestinales asociados con el uso de agentes antiparkinsonianos agonistas de la dopamina. [86] En el Reino Unido, la domperidona solo está indicada para el tratamiento de las náuseas y los vómitos y la duración del tratamiento suele limitarse a 1 semana.
En los Estados Unidos, la domperidona no es un fármaco humano comercializado legalmente y no está aprobado para su venta en los Estados Unidos. [25] En junio de 2004, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una advertencia de que la distribución de cualquier producto que contenga domperidona es ilegal. [25]
Está disponible sin receta para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la dispepsia funcional en muchos países, como Irlanda, Países Bajos, Italia, Sudáfrica, México, India, Chile y China. [24]
La domperidona no está aprobada para su uso en los Estados Unidos. [25] Existe una excepción para su uso en personas con síntomas gastrointestinales refractarios al tratamiento en virtud de una solicitud de nuevo fármaco en investigación de la FDA . [2] [25]
Se ha estudiado la domperidona como posible anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo en mujeres. [90]
La domperidona, un derivado del benzimidazol, está estructuralmente relacionada con los tranquilizantes de butirofenona (por ejemplo, haloperidol [Haldol, Halperon]).