La amilorida , que se comercializa bajo el nombre comercial Midamor, entre otros, es un medicamento que se utiliza habitualmente con otros medicamentos para tratar la hipertensión arterial o la hinchazón debida a insuficiencia cardíaca o cirrosis hepática . [1] [2] La amilorida se clasifica como un diurético ahorrador de potasio . La amilorida se utiliza a menudo junto con otro diurético, como una tiazida o un diurético de asa . [2] Se toma por vía oral . [1] El inicio de la acción es de unas dos horas y dura aproximadamente un día. [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen potasio alto en sangre , vómitos , pérdida de apetito, sarpullido y dolor de cabeza. [1] El riesgo de potasio alto en sangre es mayor en personas con problemas renales , diabetes y personas mayores. [1] La amilorida bloquea el canal de sodio epitelial (ENaC) en el túbulo distal tardío, el túbulo conector y el conducto colector de la nefrona , [3] lo que reduce la absorción de iones de sodio del lumen de la nefrona y reduce la excreción de iones de potasio en el lumen. [2]
La amilorida se desarrolló en 1967. [4] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5]
La amilorida se puede utilizar en combinación con un diurético tiazídico para el tratamiento de la hipertensión arterial o (con menor frecuencia) en combinación con un diurético de asa para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca . Los efectos ahorradores de potasio de la amilorida compensan el potasio bajo en sangre ( hipocalemia ) que a menudo es inducido por las tiazidas o los diuréticos de asa, lo que es de particular importancia en personas para quienes mantener un nivel normal de potasio es de vital importancia. [6] Por ejemplo, las personas que toman digital (es decir, digoxina ) tienen un mayor riesgo de cambios en el ritmo cardíaco si sus niveles de potasio aumentan demasiado. [6] Las pautas de práctica clínica de 2017 del Grupo de trabajo sobre pautas de práctica clínica del Colegio Estadounidense de Cardiología / Asociación Estadounidense del Corazón enumeran la amilorida como un antihipertensivo oral "secundario", con una eficacia mínima. [7] En personas con hipertensión resistente que ya estaban tomando un diurético tiazídico, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARA II) y un bloqueador de los canales de calcio , la adición de amilorida (o espironolactona ) fue mejor para reducir la presión arterial que agregar un betabloqueante ( bisoprolol ) o un bloqueador alfa-1 ( doxazosina ). [8] Cuando se combinó con hidroclorotiazida, la adición de amilorida tuvo efectos positivos sobre la presión arterial y la tolerancia al azúcar en sangre. [9] Por lo tanto, la amilorida puede ser útil para prevenir los efectos secundarios metabólicos de los diuréticos tiazídicos, lo que permite el uso de dosis más altas de tiazida (en línea con la forma en que se estudiaron originalmente). [10]
La amilorida es el tratamiento de elección para el fenotipo de Liddle , [11] que se caracteriza por presión arterial alta, potasio bajo en sangre y alcalosis metabólica junto con una actividad baja de renina plasmática y una aldosterona baja. Algunas personas con el fenotipo de Liddle tienen síndrome de Liddle , que implica una mutación genética que resulta en la regulación positiva del canal de sodio epitelial (ENaC), ubicado en la membrana apical de las células epiteliales polarizadas en el túbulo distal tardío y el conducto colector del riñón. [12] Debido a que el fenotipo de Liddle generalmente implica una regulación positiva de los canales ENaC, lo que lleva a la retención de sodio y agua y a la hipocalemia, la amilorida es útil como inhibidor del canal ENaC debido a su promoción de la excreción de sodio y sus efectos ahorradores de potasio, restaurando el potasio a niveles normales. [13]
La amilorida se puede utilizar como monoterapia (terapia con un solo fármaco) o como terapia complementaria junto con otros diuréticos (p. ej., hidroclorotiazida , furosemida ) para el tratamiento de la ascitis y el edema (hinchazón) debido a la cirrosis del hígado . [6] Las directrices de práctica clínica de 2012 de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) establecen que la amilorida se puede utilizar para tratar la ascitis en lugar de la espironolactona si no se tolera (p. ej., debido al efecto secundario de la ginecomastia ), aunque la amilorida no es un fármaco preferido debido al coste y la falta de eficacia. [14]
Las personas con diabetes tienen un mayor riesgo de sufrir problemas renales , lo que aumenta el riesgo de hipercalemia (alto nivel de potasio en sangre). El uso de amilorida en personas con diabetes requiere un control cuidadoso del potasio y de la función renal para prevenir la toxicidad. La amilorida debe suspenderse al menos 3 días antes de la prueba de tolerancia a la glucosa, debido al riesgo de hipercalemia mortal. [6]
Las personas con función renal deficiente (por ejemplo, nitrógeno ureico en sangre >30 mg/dl o creatinina sérica >1,5 mg/dl) tienen un alto riesgo de sufrir hipercalemia. [6]
No existen datos sobre el uso de amilorida en mujeres que están amamantando. Si bien los diuréticos pueden dificultar la lactancia, es poco probable que la amilorida induzca este efecto en ausencia de otros diuréticos. [15]
Los datos sobre el uso de amilorida en animales sugieren que no supone un riesgo para el feto en desarrollo. Sin embargo, cuando se utiliza en combinación con el fármaco acetazolamida durante el proceso de formación de órganos , la amilorida aumenta el riesgo de anomalías renales y ureterales. Los datos limitados sobre el uso en humanos durante el embarazo sugieren una asociación con una anomalía congénita específica del pene si se toma durante el primer trimestre, así como un riesgo de restricción leve del crecimiento intrauterino si se toma durante todo el embarazo. [16]
La amilorida está contraindicada en personas con problemas renales (p. ej., anuria, enfermedad renal aguda o crónica o nefropatía diabética ), potasio elevado en sangre (≥5,5 mEq/L) o personas hipersensibles a la amilorida o a cualquiera de los componentes de la fórmula específica. Su uso también está contraindicado en personas que ya estén tomando fármacos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona y triamtereno ) o que estén tomando suplementos de potasio (p. ej., cloruro de potasio) en la mayoría de las circunstancias. [1]
La amilorida generalmente se tolera bien. [17] Los efectos adversos comunes del uso de amilorida incluyen potasio elevado en sangre, erupciones cutáneas leves, dolores de cabeza y efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, disminución del apetito , flatulencia y dolor abdominal). [1] Los síntomas leves de concentraciones altas de potasio en sangre incluyen sensaciones inusuales en la piel , debilidad muscular o fatiga, pero pueden ocurrir síntomas más graves como parálisis flácida de las extremidades, frecuencia cardíaca lenta e incluso shock . [1]
No existen datos de sobredosis de amilorida en humanos, aunque se espera que una sobredosis produzca efectos consistentes con sus efectos terapéuticos; por ejemplo, deshidratación debido a hiperdiuresis y alteraciones electrolíticas relacionadas con la hipercalemia. Se desconoce si la amilorida puede eliminarse mediante diálisis y no existe un antídoto específico contra ella. El tratamiento es generalmente de sostén, aunque la hipercalemia puede tratarse. [17]
La amilorida puede tener interacciones farmacológicas importantes cuando se combina con otros medicamentos que también aumentan los niveles de potasio en la sangre, lo que lleva a hipercalemia. [18] Por ejemplo, la combinación de amilorida con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como lisinopril , o antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1 ) como losartán , puede llevar a niveles altos de potasio en la sangre, lo que requiere un control frecuente. [18]
La amilorida actúa bloqueando directamente el canal de sodio epitelial (ENaC) con una CI50 de alrededor de 0,1 μM , lo que indica un bloqueo potente. [19] El antagonismo de ENaC inhibe así la reabsorción de sodio en los túbulos contorneados distales tardíos , los túbulos conectores y los conductos colectores en la nefrona . [20] Esto promueve la pérdida de sodio y agua del cuerpo y reduce la excreción de potasio . El fármaco se utiliza a menudo junto con un diurético tiazídico para contrarrestar un efecto de pérdida de potasio. Debido a su capacidad de ahorro de potasio, puede producirse hipercalemia (concentración elevada de potasio en la sangre). El riesgo de desarrollar hipercalemia aumenta en pacientes que también toman inhibidores de la ECA , antagonistas del receptor de angiotensina II , otros diuréticos ahorradores de potasio o cualquier suplemento que contenga potasio.
Una fracción de los efectos de la amilorida es la inhibición de los canales de cationes regulados por GMP cíclico en el conducto colector medular interno . [21]
La amilorida tiene una segunda acción sobre el corazón, bloqueando los intercambiadores de Na + /H + como el antiportador sodio-hidrógeno 1 (NHE-1).
La amilorida también bloquea el transportador Na + /H + en la superficie apical de las células del túbulo proximal en la nefrona, eliminando más del 80% de la acción de la angiotensina II sobre la secreción de iones de hidrógeno en las células del túbulo proximal. [22] La amilorida no es un bloqueador del receptor de angiotensina II (como el losartán , por ejemplo). El transportador Na-H también se encuentra en el yeyuno del intestino delgado, como resultado, la amilorida también bloquea la reabsorción de Na y, por lo tanto, de agua en los intestinos. [23]
Se considera que la amilorida es un inhibidor reversible de los canales iónicos que detectan ácidos (ASIC) que previene el flujo transitorio de iones, pero no el flujo sostenido de iones. Los ASIC son miembros de la familia ENaC de canales proteicos y se encuentran en el sistema nervioso , el sistema cardiovascular , el sistema gastrointestinal y la piel . En términos generales, los ASIC están involucrados en la detección de daños , la quimiosensación (cambios de pH específicamente) y el tacto . [24]
La amilorida tiene una biodisponibilidad oral del 50%, lo que significa que aproximadamente el 50% de una dosis oral se absorbe en el torrente sanguíneo. La administración conjunta con alimentos reduce la cantidad de amilorida que se absorbe en el cuerpo en aproximadamente un 30%, aunque no afecta la velocidad de absorción. Sin embargo, tomar amilorida con alimentos ayuda a reducir la incidencia de sus efectos secundarios gastrointestinales. Después de su administración, el efecto diurético de la amilorida se produce en el plazo de 2 horas, con una diuresis máxima en el plazo de 6 a 10 horas. Los efectos diuréticos de la amilorida persisten durante aproximadamente 24 horas después de la administración. [1]
La amilorida atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna in vivo . [1]
La amilorida no se metaboliza en el hígado . [1] En comparación, el inhibidor de ENaC triamtereno sí se metaboliza en el hígado. [25]
Alrededor del 50% de la amilorida se excreta sin cambios por los riñones, mientras que alrededor del 40% se excreta en las heces (probablemente debido a que el fármaco no se absorbió). La vida media de la amilorida en humanos es de entre 6 y 9 horas, que puede prolongarse en personas con una función renal deficiente. [1]
Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la proteína NEDD4L puede afectar la forma en que la amilorida afecta la presión arterial de una persona en casos de hipertensión (presión arterial alta). [26]
La amilorida es una pirazinoilguanidina, compuesta por una estructura de anillo de pirazina sustituida con un sustituyente carbonilguanidinio. [27] El pKa de la amilorida es 8,67, que se debe al grupo guanidinio . [27] En entornos de pH alto (alcalinos, baja concentración de hidrógeno ), el grupo guanidinio se desprotona y el compuesto se vuelve neutro, agotando su actividad en los canales de sodio. [27] La amilorida, como sustancia pura, es altamente fluorescente , con longitudes de onda de excitación a 215, 288 y 360 nm, emitiendo luz a 420 nm. [28]
La amilorida fue sintetizada y descubierta por primera vez por los Laboratorios de Investigación Merck Sharp y Dohme a fines de la década de 1960. [27] El fármaco se descubrió como parte de un proceso de selección de sustancias químicas que revertían los efectos de los mineralocorticoides in vivo . [27] La amilorida fue el único fármaco en la selección que fue capaz de causar la excreción de sodio (natriuresis) sin una excreción urinaria concomitante de potasio (kaliuresis). [27] Se han estudiado miles de análogos de amilorida desde su descubrimiento inicial, que se han utilizado para estudiar los efectos de los transportadores de sodio. [27]
La amilorida fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 5 de octubre de 1981. [29]
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5]
La amilorida está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje , ya que se considera un agente enmascarador . [30] Los diuréticos como la amilorida actúan como agentes enmascaradores al reducir la concentración de otros agentes dopantes debido a que promueven la diuresis, lo que aumenta el volumen total de la orina. [25] La lista incluye otros diuréticos ahorradores de potasio, como el triamtereno y la espironolactona . [30] En 2008, se encontró amilorida y el diurético ahorrador de potasio triamtereno en el 3% de las muestras de dopaje diurético positivas. [25]
La amilorida es un inhibidor de NHE-1, que ayuda a mantener el pH normal dentro de las células. Las células cancerosas en la leucemia , un tipo de cáncer de la sangre, tienen un pH más alto en comparación con las células normales. La amilorida afecta el empalme y la regulación de múltiples genes involucrados en el cáncer, aunque no parecen estar directamente relacionados con sus efectos sobre el pH. La amilorida se ha probado in vitro como un complemento del fármaco contra el cáncer imatinib , que pareció mostrar un efecto sinérgico. Se están estudiando versiones modificadas de amilorida, conocidas como 5'-(N,N-dimetil)-amilorida (DMA), 5-N-etil-N-isopropil amilorida (EIPA) y 5-(N,N-hexametilen)-amilorida (HMA), para el tratamiento de la leucemia . [31]
La fibrosis quística es un trastorno genético debido a una mutación en el gen CFTR , que codifica el canal de cloruro CFTR. [19] Hay evidencia que sugiere que el objetivo molecular de la amilorida, ENaC, también está implicado en la fibrosis quística debido a sus efectos sobre la mucosidad en los pulmones. [19] Las formulaciones en aerosol de amilorida se han probado en ensayos clínicos, aunque los ensayos clínicos a largo plazo no han demostrado mucha utilidad. [19] Debido a su corta duración de acción, se pensó que los inhibidores de ENaC de acción más prolongada podrían resultar más efectivos. [32] Sin embargo, los inhibidores de ENaC de acción más prolongada (es decir, benzamil ) también han fallado en los ensayos clínicos, a pesar de una mejora tanto en la solubilidad como en la potencia de los fármacos. [19] Se está estudiando un análogo de amilorida de tercera generación (metanosulfonato de N-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-N'-4-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]butil-guanidina, [33] nombre de investigación "552-02"), con mejores propiedades farmacocinéticas . [19]
El dolor inducido por la exposición al ácido se atenúa con amilorida en ensayos en humanos, lo que puede indicar un papel de la amilorida en el tratamiento del dolor en el futuro. [19]
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