El síndrome de Klinefelter ( KS ), también conocido como 47,XXY , es una anomalía cromosómica en la que un hombre tiene un cromosoma X adicional . [10] Estas complicaciones incluyen comúnmente infertilidad y testículos pequeños y de mal funcionamiento (si están presentes). Estos síntomas a menudo se notan solo en la pubertad, aunque este es uno de los trastornos cromosómicos más comunes , que ocurre en uno o dos de cada 1000 nacidos vivos. Lleva el nombre del endocrinólogo estadounidense Harry Klinefelter , quien identificó la afección en la década de 1940, junto con sus colegas del Hospital General de Massachusetts. [4] [5] [11] [12]
El síndrome se define por la presencia de al menos un cromosoma X adicional además de un cromosoma Y , lo que da un total de 47 o más cromosomas en lugar de los 46 habituales. El síndrome de Klinefelter se produce al azar. El cromosoma X adicional proviene del padre y de la madre casi por igual. Una madre mayor puede tener un riesgo ligeramente mayor de tener un hijo con SK. El síndrome se diagnostica mediante la prueba genética conocida como cariotipo . [4] [6] [13] [14]
El síndrome de Klinefelter tiene diferentes manifestaciones que varían de un paciente a otro. Entre las principales características se encuentran la infertilidad y los testículos pequeños y con mal funcionamiento. A menudo, los síntomas pueden ser sutiles y muchas personas no se dan cuenta de que están afectados. En otros casos, los síntomas son más prominentes y pueden incluir músculos más débiles, mayor altura, mala coordinación motora, menos vello corporal, ginecomastia (crecimiento de los senos) y baja libido. En la mayoría de los casos, estos síntomas se notan solo en la pubertad . [4] [6] [15]
Las anomalías cromosómicas, incluido el síndrome de Klinefelter, son la causa más común de aborto espontáneo. [16] Generalmente, la gravedad de las malformaciones es proporcional al número de cromosomas X adicionales presentes en el cariotipo. Por ejemplo, las pacientes con 49 cromosomas (XXXXY) tienen un coeficiente intelectual más bajo y manifestaciones físicas más graves que aquellas con 48 cromosomas (XXXY). [17]
En la infancia, los bebés y los niños con cromosomas XXY pueden tener un tono muscular más bajo y una fuerza reducida. Pueden sentarse, gatear y caminar más tarde que otros bebés. Un niño con SK promedio comienza a caminar a los 19 meses de edad. También pueden tener menos control muscular y coordinación que otros niños de su edad. [18]
Durante la pubertad, los sujetos con KS muestran un cuerpo menos musculoso, menos vello facial y corporal y caderas más anchas como consecuencia de los bajos niveles de testosterona. Pueden producirse retrasos en el desarrollo motor, que pueden abordarse mediante terapias ocupacionales y físicas. En la adolescencia, los varones con XXY pueden desarrollar tejido mamario , tener huesos más débiles y un nivel de energía más bajo que otros. Los testículos se ven afectados y suelen tener menos de 2 cm de longitud (y siempre menos de 3,5 cm), 1 cm de ancho y 4 ml de volumen. Aquellos con cromosomas XXY también pueden tener microorquidismo (es decir, testículos pequeños). [18] [19]
En la edad adulta, las personas con SK tienden a ser más altas que el promedio, con brazos y piernas proporcionalmente más largos, cuerpos menos musculosos, más grasa abdominal, caderas más anchas y hombros más estrechos. Algunos mostrarán poca o ninguna sintomatología, una constitución y apariencia facial desgarbada y juvenil, o un tipo de cuerpo redondeado. La ginecomastia (aumento del tejido mamario) en los hombres es común y afecta hasta el 80% de los casos. [20] Aproximadamente el 10% de los hombres con cromosomas XXY tienen ginecomastia lo suficientemente notoria como para que decidan someterse a una cirugía. [ cita requerida ]
Las personas con síndrome de Klinefelter suelen ser infértiles o tener una fertilidad reducida. A veces es posible recurrir a la asistencia reproductiva avanzada para producir descendencia, ya que aproximadamente el 50 % de los varones con síndrome de Klinefelter pueden producir esperma . [11] [21]
Puede haber algún grado de deterioro en el aprendizaje del lenguaje o en la lectura, y las pruebas neuropsicológicas a menudo revelan déficits en las funciones ejecutivas , aunque estos déficits a menudo se pueden superar mediante una intervención temprana. Se estima que el 10% de las personas con síndrome de Klinefelter son autistas . Otras anomalías pueden incluir problemas de atención, reducción de las capacidades organizativas y de planificación, deficiencias en el juicio (que a menudo se presentan como una tendencia a interpretar estímulos no amenazantes como amenazantes) y procesamiento de decisiones disfuncional. [22] [23]
El coeficiente intelectual general tiende a ser inferior a la media. Los hitos del lenguaje también pueden estar retrasados, en particular en comparación con otras personas de su edad. Entre el 25% y el 85% de los varones con XXY tienen algún tipo de problema con el lenguaje, como retraso en el aprendizaje del habla, problemas para usar el lenguaje para expresar pensamientos y necesidades, problemas para leer y problemas para procesar lo que escuchan. También pueden tener más dificultades para realizar trabajos que impliquen leer y escribir, pero la mayoría tienen empleos y carreras profesionales exitosas. [18] [24]
En comparación con los individuos con un número normal de cromosomas, los varones afectados por el síndrome de Klinefelter pueden mostrar diferencias de comportamiento, que se manifiestan fenotípicamente como niveles más altos de ansiedad y depresión, desregulación del estado de ánimo, deterioro de las habilidades sociales, inmadurez emocional durante la infancia y baja tolerancia a la frustración. [25] [26] [27] Estas discapacidades neurocognitivas se deben probablemente a la presencia del cromosoma X adicional, como lo indican los estudios realizados en modelos animales portadores de un cromosoma X adicional. [28]
En 1995, un estudio científico evaluó la adaptación psicosocial de 39 adolescentes con anomalías cromosómicas sexuales. Demostró que los varones con XXY tienden a ser tranquilos, tímidos y poco exigentes; tienen menos confianza en sí mismos, son menos activos y más serviciales y obedientes que otros niños de su edad. Pueden tener dificultades en la escuela y en los deportes, lo que significa que pueden tener más problemas para "encajar" con otros niños. [24] [29]
Como adultos, viven vidas similares a las de otras personas que no padecen esta afección; tienen amigos, familias y relaciones sociales normales. No obstante, algunas personas pueden experimentar problemas sociales y emocionales debido a problemas en la infancia. Muestran un menor impulso sexual y baja autoestima, en la mayoría de los casos debido a sus características físicas femeninas. [4] [24]
Las personas con XXY tienen más probabilidades que otras de tener ciertos problemas de salud, como trastornos autoinmunes , cáncer de mama , enfermedad tromboembólica venosa y osteoporosis . No obstante, el riesgo de cáncer de mama todavía está por debajo del riesgo normal para las mujeres. Estos pacientes también son más propensos a desarrollar enfermedad cardiovascular debido al predominio de anomalías metabólicas como dislipidemia y diabetes tipo 2. No se ha demostrado que la hipertensión esté relacionada con el KS. [30] [31] [32]
En contraste con estos riesgos potencialmente mayores, se cree que las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X raras ocurren con menos frecuencia en aquellos con XXY que en aquellos sin él, ya que estas enfermedades se transmiten por genes en el cromosoma X, y las personas con dos cromosomas X generalmente son solo portadores en lugar de verse afectadas por estas enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X. [33]
El síndrome de Klinefelter no es una enfermedad hereditaria. El cromosoma X adicional proviene de la madre en aproximadamente el 50% de los casos. La edad materna es el único factor de riesgo conocido. Las mujeres de 40 años tienen un riesgo cuatro veces mayor de tener un hijo con síndrome de Klinefelter que las mujeres de 24 años. [14] [34] [35]
El cromosoma adicional se conserva debido a un evento de no disyunción durante la meiosis paterna I , la meiosis materna I o la meiosis materna II , también conocida como gametogénesis . La no disyunción relevante en la meiosis I ocurre cuando los cromosomas homólogos, en este caso el X y el Y o dos cromosomas sexuales X, no se separan, produciendo un espermatozoide con un cromosoma X y un cromosoma Y o un óvulo con dos cromosomas X. La fertilización de un óvulo normal (X) con este espermatozoide produce una descendencia XXY o Klinefelter. La fertilización de un óvulo doble X con un espermatozoide normal también produce una descendencia XXY o Klinefelter. [34] [36]
Otro mecanismo para retener el cromosoma adicional es a través de un evento de no disyunción durante la meiosis II en el óvulo. La no disyunción ocurre cuando las cromátidas hermanas en el cromosoma sexual, en este caso una X y una X, no se separan. Se produce un óvulo XX, que cuando se fertiliza con un espermatozoide Y, produce una descendencia XXY. Esta disposición cromosómica XXY es una de las variaciones genéticas más comunes del cariotipo XY, que se produce en aproximadamente uno de cada 500 nacimientos de varones vivos. [4] [13] [36]
En los mamíferos con más de un cromosoma X, los genes de todos los cromosomas X excepto uno no se expresan; esto se conoce como inactivación del cromosoma X. Esto sucede en los machos XXY, así como en las hembras XX normales. Sin embargo, en los machos XXY, algunos genes ubicados en las regiones pseudoautosómicas de sus cromosomas X tienen genes correspondientes en su cromosoma Y y son capaces de expresarse. [37] [38]
La afección 48, XXYY o 48, XXXY se presenta en uno de cada 18.000 a 50.000 nacimientos de varones. La incidencia de 49, XXXXY es de uno de cada 85.000 a 100.000 nacimientos de varones. [39] Estas variaciones son extremadamente raras. El material cromosómico adicional puede contribuir a anomalías cardíacas, neurológicas, ortopédicas, urogenitales y de otro tipo. [ cita requerida ] Se han descrito trece casos de individuos con un cariotipo 47, XXY y un fenotipo femenino. [40]
Aproximadamente entre el 15 y el 20 % [41] de los varones con SK pueden tener un cariotipo constitucional en mosaico 47,XXY/46,XY y diversos grados de insuficiencia espermatogénica. A menudo, los síntomas son más leves en los casos de mosaico, con características sexuales secundarias masculinas regulares y un volumen testicular que incluso se encuentra dentro de los rangos típicos de los adultos. [41] Otro mosaicismo posible es el 47,XXY/46,XX con características clínicas sugestivas de SK y fenotipo masculino, pero esto es muy raro. Hasta ahora, solo se han descrito aproximadamente 10 casos de 47,XXY/46,XX en la literatura. [42]
Las mujeres suelen tener dos cromosomas X, de los cuales la mitad se desactivan en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Lo mismo ocurre con las personas con síndrome de Klinefelter, que en ambos casos incluyen una pequeña proporción de individuos con una proporción sesgada entre los dos cromosomas X. [43]
El término " hipogonadismo " en los síntomas XXY se suele interpretar erróneamente como "testículos pequeños", cuando en realidad significa una disminución de la función hormonal/endocrina testicular. Debido al hipogonadismo (primario), los individuos suelen tener un nivel bajo de testosterona sérica , pero niveles altos de hormona folículo estimulante y hormona luteinizante , hipogonadismo hipergonadotrópico . [44] A pesar de esta interpretación errónea del término, el crecimiento testicular se detiene. [44]
La destrucción y la hialinización de los túbulos seminíferos provocan una reducción de la función de las células de Sertoli y de Leydig , lo que conduce a una disminución de la producción de FSH y testosterona . Esto da lugar a una alteración de la espermatogénesis y a una mayor disfunción endocrina. [45]
El método diagnóstico estándar es el análisis del cariotipo de los cromosomas en los linfocitos . Una pequeña muestra de sangre es suficiente como material de prueba. En el pasado, la observación del cuerpo de Barr también era una práctica común. [46] Para investigar la presencia de un posible mosaicismo , se realiza un análisis del cariotipo utilizando células de la mucosa oral. Las características físicas de un síndrome de Klinefelter pueden ser estatura alta, poco vello corporal y, ocasionalmente, un agrandamiento de la mama. Por lo general, se presenta un volumen testicular pequeño de 1 a 5 ml por testículo (valores estándar: 12 a 30 ml). [32] Durante la pubertad y la edad adulta, los niveles bajos de testosterona con niveles elevados de las hormonas hipofisarias FSH y LH en la sangre pueden indicar la presencia de síndrome de Klinefelter. Un espermiograma también puede ser parte de la investigación adicional. A menudo, hay una azoospermia o, raramente, una oligospermia. [14] Además, el síndrome de Klinefelter puede diagnosticarse como un hallazgo prenatal coincidente en el contexto de un diagnóstico prenatal invasivo (amniocentesis, muestreo de vellosidades coriónicas). Aproximadamente el 10% de los casos de KS se detectan mediante diagnóstico prenatal . [47]
Los síntomas del KS suelen ser variables, por lo que se debe solicitar un análisis de cariotipo cuando un individuo presenta testículos pequeños, infertilidad, ginecomastia, brazos/piernas largos, retraso en el desarrollo, déficits del habla/lenguaje, discapacidades de aprendizaje/problemas académicos y/o problemas de conducta. [4]
La esperanza de vida de las personas con síndrome de Klinefelter parece reducirse en alrededor de 2,1 años en comparación con la población masculina general. [48] Estos resultados aún son datos cuestionados, no son absolutos y necesitan más pruebas. [49]
Como la variación genética es irreversible, no existe ninguna terapia causal disponible. Desde el inicio de la pubertad, la deficiencia de testosterona existente se puede compensar con una terapia de reemplazo hormonal adecuada. [50] Las preparaciones de testosterona están disponibles en forma de jeringas, parches o gel. Si hay ginecomastia, se puede considerar la extirpación quirúrgica de la mama por los beneficios psicológicos y para reducir el riesgo de cáncer de mama. [51] [52]
El uso de terapia conductual puede mitigar los trastornos del lenguaje, las dificultades en la escuela y la socialización. Un enfoque de terapia ocupacional es útil en niños, especialmente aquellos que presentan dispraxia . [53]
Los métodos de medicina reproductiva, como la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) con extracción de espermatozoides testiculares (TESE) realizada previamente, han permitido que los hombres con síndrome de Klinefelter produzcan descendencia biológica. [54] Hasta 2010, se han informado más de 100 embarazos exitosos utilizando tecnología de fertilización in vitro con material de esperma extraído quirúrgicamente de hombres con KS. [55]
El síndrome recibió su nombre en honor al endocrinólogo estadounidense Harry Klinefelter , quien en 1942 trabajó con Fuller Albright y EC Reifenstein en el Hospital General de Massachusetts en Boston, Massachusetts , y lo describió por primera vez ese mismo año. [11] [56] El relato de Klinefelter llegó a conocerse como síndrome de Klinefelter, ya que su nombre apareció por primera vez en el artículo publicado, y la disgenesia de los túbulos seminíferos ya no se usaba. Teniendo en cuenta los nombres de los tres investigadores, a veces también se le llama síndrome de Klinefelter-Reifenstein-Albright. [57] En 1956, se descubrió que el síndrome de Klinefelter era resultado de un cromosoma adicional. [58] Plunkett y Barr encontraron el cuerpo de cromatina sexual en los núcleos celulares del cuerpo. Esto fue aclarado aún más como XXY en 1959 por Patricia Jacobs y John Anderson Strong . [59] El primer informe publicado de un hombre con un cariotipo 47,XXY fue realizado por Patricia Jacobs y John Strong en el Western General Hospital en Edimburgo, Escocia , en 1959. [59] Este cariotipo se encontró en un hombre de 24 años que tenía signos de KS. Jacobs describió su descubrimiento de esta primera aneuploidía cromosómica humana o de mamíferos informada en su discurso del Premio William Allan Memorial de 1981. [60]
El síndrome de Klinefelter se ha identificado en enterramientos antiguos. En agosto de 2022, un equipo de científicos publicó un estudio de un esqueleto encontrado en Bragança , noreste de Portugal , de un hombre que murió alrededor del año 1000 d. C. y que, según sus investigaciones, tenía un cariotipo 47,XXY. [61] En 2021, una investigación bioarqueológica del individuo enterrado con la espada Suontaka , que anteriormente se suponía que era una mujer, concluyó que esa persona "cuya identidad de género bien podría haber sido no binaria", tenía síndrome de Klinefelter. [62]
En muchas sociedades, los síntomas del síndrome de Klinefelter han contribuido a un estigma social significativo , en particular debido a la infertilidad y la ginecomastia. Históricamente, estos rasgos a menudo se asociaban con una falta percibida de masculinidad , lo que podía resultar en ostracismo social. [ cita requerida ] Sin embargo, en los últimos años, una mayor conciencia y defensa han llevado a una reducción del estigma, y las personas diagnosticadas con KS tienen más probabilidades de recibir atención médica y apoyo adecuados. Las organizaciones de defensa, como la Asociación Estadounidense de Información y Apoyo sobre el Síndrome de Klinefelter (AAKSIS), han desempeñado un papel crucial en la promoción de la comprensión y la mejora de la calidad de vida de las personas afectadas. [63]
Este síndrome, distribuido uniformemente en todos los grupos étnicos , tiene una prevalencia de aproximadamente cuatro sujetos por cada 10.000 (0,04%) varones en la población general. [35] [64] [65] [66] Sin embargo, se estima que solo el 25% de los individuos con síndrome de Klinefelter son diagnosticados a lo largo de sus vidas. [50] La tasa de síndrome de Klinefelter entre varones infértiles es del 3,1%. El síndrome es la principal causa de hipogonadismo masculino. [67] Una encuesta en el Reino Unido encontró que la mayoría de las personas con KS se identifican como varones, sin embargo, un número significativo tiene una identidad de género diferente . [68] La prevalencia de KS es mayor de lo esperado en mujeres transgénero . [69]