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Inhibidor de la fosfodiesterasa

Fosfodiesterasa-5

Un inhibidor de la fosfodiesterasa es un fármaco que bloquea uno o más de los cinco subtipos de la enzima fosfodiesterasa (PDE), impidiendo así la inactivación de los segundos mensajeros intracelulares , el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) por el subtipo de PDE correspondiente. La presencia ubicua de esta enzima significa que los inhibidores no específicos tienen una amplia gama de acciones, siendo las acciones en el corazón y los pulmones algunas de las primeras en encontrar un uso terapéutico.

Historia

Las diferentes formas o subtipos de fosfodiesterasa se aislaron inicialmente de cerebros de ratas a principios de la década de 1970 [1] [2] y poco después se demostró que una variedad de fármacos inhibía selectivamente en el cerebro y en otros tejidos. [3] [4] El potencial de los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa como agentes terapéuticos fue predicho ya en 1977 por Weiss y Hait. [5] Mientras tanto, esta predicción ha demostrado ser cierta en una variedad de campos.

Clasificación

Inhibidores no selectivos de la PDE

Xantinas metiladas y derivados: [6]

Las xantinas metiladas actúan como

  1. inhibidores no selectivos competitivos de la fosfodiesterasa [6] , que aumentan el AMPc intracelular , activan la PKA , inhiben la síntesis de TNF-alfa [7] [8] y leucotrienos [9] , y reducen la inflamación y la inmunidad innata [9] y
  2. antagonistas no selectivos del receptor de adenosina [10]

Pero diferentes análogos muestran una potencia variable en los numerosos subtipos, y se ha desarrollado una amplia gama de derivados sintéticos de xantina (algunos no metilados) en la búsqueda de compuestos con mayor selectividad para la enzima fosfodiesterasa o los subtipos de receptores de adenosina . [11] [12 ] [13 ] [14] [15] [16] [ 17] [ 18 ] [19 ] [20] [21] [22] [23]

Inhibidores selectivos de la PDE2

Inhibidores selectivos de la PDE3

A la PDE3 a veces se la denomina fosfodiesterasa inhibida por cGMP.

Inhibidores selectivos de la PDE4

Inhibidores de la PDE4

La PDE4 es la principal enzima metabolizadora de AMPc que se encuentra en las células inflamatorias e inmunes. Los inhibidores de la PDE4 han demostrado tener potencial como fármacos antiinflamatorios, especialmente en enfermedades pulmonares inflamatorias como el asma , la EPOC y la rinitis . Suprimen la liberación de citocinas y otras señales inflamatorias, e inhiben la producción de especies reactivas de oxígeno. Los inhibidores de la PDE4 pueden tener efectos antidepresivos [28] y también se han propuesto para su uso como antipsicóticos . [29] [30]

El 26 de octubre de 2009, la Universidad de Pensilvania informó que los investigadores de su institución habían descubierto un vínculo entre los niveles elevados de PDE4 (y, por lo tanto, los niveles reducidos de AMPc) en ratones privados de sueño. El tratamiento con un inhibidor de la PDE4 aumentó los niveles deficientes de AMPc y restableció cierta funcionalidad de las funciones de memoria basadas en el hipocampo. [31]

Inhibidores selectivos de la PDE5

Inhibidores selectivos de la PDE7

Estudios recientes han demostrado que los inhibidores de PDE7 de tipo quinazolina son potentes agentes antiinflamatorios y neuroprotectores. [32]

Inhibidores selectivos de la PDE9

La paraxantina , el principal metabolito de la cafeína (84 % en humanos), [33] es otro inhibidor de la fosfodiesterasa específico de cGMP que inhibe a la PDE9, una fosfodiesterasa que prefiere cGMP. [34] [35] La PDE9 se expresa tanto como la PDE5 en el cuerpo cavernoso. [36]

Inhibidores selectivos de la PDE10

Se ha informado que la papaverina , un alcaloide del opio , actúa como inhibidor de la PDE10. [37] [38] [39] La PDE10A se expresa casi exclusivamente en el cuerpo estriado y el aumento posterior de AMPc y GMPc después de la inhibición de la PDE10A (por ejemplo, por papaverina ) es "una nueva vía terapéutica en el descubrimiento de antipsicóticos". [40]

Referencias

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