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Quinazolina

La quinazolina es un compuesto orgánico con la fórmula C8H6N2 . Es un heterociclo aromático con una estructura bicíclica que consiste en dos anillos aromáticos fusionados de seis miembros, un anillo de benceno y un anillo de pirimidina . Es un sólido cristalino de color amarillo claro que es soluble en agua. También conocida como 1,3-diazanaftaleno, la quinazolina recibió su nombre por ser un derivado aza de la quinolina . Aunque la molécula madre de quinazolina rara vez se menciona sola en la literatura técnica, se han sintetizado derivados sustituidos con fines medicinales, como agentes antipalúdicos y anticancerígenos. La quinazolina es una molécula plana. Es isomérica con los otros diazanaftalenos del subgrupo de las benzodiazinas : cinolina , quinoxalina y ftalazina . Se han identificado más de 200 alcaloides de quinazolina y quinolina biológicamente activos . [4] [5]

Síntesis

Preparación de 4-cloroquinazolina y su tosilhidrazida.

La síntesis de quinazolina fue reportada por primera vez en 1895 por August Bischler y Lang a través de la descarboxilación del derivado 2-carboxílico (ácido quinazolina-2-carboxílico). [6] En 1903, Siegmund Gabriel reportó la síntesis de la quinazolina original a partir de o -nitrobencilamina, que se redujo con yoduro de hidrógeno y fósforo rojo a 2-aminobencilamina . El intermedio reducido se condensa con ácido fórmico para producir dihidroquinazolina, que se oxidó a quinazolina. [7]

Se han revisado los métodos. [8] Una ruta eficiente al heterociclo original procede a través del derivado 4-cloro a la tosilhidrazida, que se elimina mediante una base. [9]

Reacciones

Reacciones de hidratación y adición

Hidratación de quinazolinio.

La quinazolina se protona (y se metila) en N3. La protonación induce la hidratación. Muchos sustratos ligeramente ácidos se agregan a través del enlace C=N3, entre ellos el cianuro de hidrógeno , el bisulfito de sodio y las metilcetonas. [10]

Hidrólisis

En solución caliente, la quinazolina se hidroliza en condiciones ácidas y alcalinas a 2-aminobenzaldehído (o los productos de su autocondensación) y ácido fórmico y amoníaco/amonio. [3]

Sustitución electrofílica y nucleofílica

El anillo de pirimidina resiste la sustitución electrofílica , aunque la posición 4 es más reactiva que la posición 2. En comparación, el anillo de benceno es más susceptible a la sustitución electrofílica. El orden de reactividad de la posición del anillo es 8 > 6 > 5 > 7. Los derivados 2- y 4-halo de la quinazolina sufren desplazamiento por nucleófilos, como la piperidina. [3]

Importancia biológica y farmacológica

Gefitinib

En mayo de 2003, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la quinazolina gefitinib . El fármaco, producido por AstraZeneca , es un inhibidor de la proteína quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se une al sitio de unión de ATP del EGFR, inactivando así la cascada de transducción de señales antiapoptóticas Ras , impidiendo un mayor crecimiento de las células cancerosas. [11] [12] [13]

Lapatinib

En marzo de 2007, la FDA estadounidense aprobó el fármaco lapatinib de GlaxoSmithKline para tratar el cáncer de mama en etapa avanzada o metastásico en combinación con capecitabina de Roche . El lapatinib elimina el crecimiento de las células madre del cáncer de mama que causan el crecimiento del tumor. La unión del lapatinib al sitio de unión de ATP en los dominios de la proteína quinasa del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y del EGFR inhibe la activación del mecanismo de señalización (a través de una inhibición competitiva reversible). [14] [15] [16] [17]

Erlotinib

En mayo de 2013, la FDA estadounidense aprobó el erlotinib , un fármaco fabricado por Astellas , para tratar a pacientes con CPNM con tumores causados ​​por mutaciones del EGFR. La unión del erlotinib a los sitios de unión de ATP de los receptores del EGFR impide que el EGFR produzca residuos de fosfotirosina (debido a la inhibición competitiva), lo que hace que el receptor sea incapaz de generar cascadas de señales para promover el crecimiento celular. [18] [19]

Afatinib

En julio de 2013, la FDA de Estados Unidos aprobó el afatinib , un fármaco desarrollado por Boehringer Ingelheim , como inhibidor competitivo e irreversible de las quinasas HER2 y EGFR. Si bien el afatinib demuestra un mecanismo similar al laptinib, en el que actúa como inhibidor irreversible de HER2 y EGFR, el afatinib también ha mostrado actividad contra las quinasas de tirosina que se han vuelto resistentes al gefinitib y al erlotinib. [20]

Véase también

Referencias

  1. ^ Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (2014). Nomenclatura de la química orgánica: recomendaciones de la IUPAC y nombres preferidos 2013. The Royal Society of Chemistry . pág. 212. doi :10.1039/9781849733069. ISBN . 978-0-85404-182-4.
  2. ^ Armarego, WLF (1963). "Quinazolinas". Avances en química heterocíclica, volumen 1. Vol. 1. págs. 253–309. doi :10.1016/S0065-2725(08)60527-9. ISBN 9780120206018. Número de identificación personal  14087221.
  3. ^ abc Büchel, KH, ed. Métodos de química orgánica (Houben-Weyl): volúmenes adicionales y suplementarios a la 4.ª edición. Nueva York: Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2001.
  4. ^ Shang, XF; Morris-Natschke, SL; Liu, YQ; Guo, X; Xu, XS; Goto, M; Li, JC; Yang, GZ; Lee, KH (mayo de 2018). "Quinolina biológicamente activa y alcaloides de quinazolina parte I". Medicinal Research Reviews . 38 (3): 775–828. doi :10.1002/med.21466. PMC 6421866 . PMID  28902434. 
  5. ^ Shang, Xiao-Fei; Morris-Natschke, Susan L.; Yang, Guan-Zhou; Liu, Ying-Qian; Guo, Xiao; Xu, Xiao-Shan; Ir a Masuo; Li, Jun-Cai; Zhang, Ji-Yu; Lee, Kuo-Hsiung (septiembre de 2018). "Alcaloides de quinolina y quinazolina biológicamente activos parte II". Reseñas de investigaciones medicinales . 38 (5): 1614-1660. doi :10.1002/med.21492. ISSN  0198-6325. PMC 6105521 . PMID  29485730. 
  6. ^ Asif, Mohammad (2014). "Características químicas, métodos sintéticos y potencial biológico de los derivados de quinazolina y quinazolinona". Revista internacional de química medicinal : 1–27. doi : 10.1155/2014/395637 . PMID:  25692041.
  7. ^ Morgan, GT, ed. Resumen de artículos . Revista de la Sociedad Química. Londres: Gurney & Jackson, 1904. Impreso.
  8. ^ Connolly, David J.; Cusack, Declan; O'Sullivan, Timothy P.; Guiry, Patrick J. (2005). "Síntesis de quinazolinonas y quinazolinas". Tetrahedron . 61 (43): 10153–10202. doi :10.1016/j.tet.2005.07.010.
  9. ^ WLF Armarego (1967). "Halogenoquinazolinas". En WLF Armarego (ed.). Química de compuestos heterocíclicos . págs. 11–38. doi :10.1002/9780470186916.ch7. ISBN 9780470186916.
  10. ^ WLF Armarego (1967). "Quinazolina". En WLF Armarego (ed.). Química de compuestos heterocíclicos . Química de compuestos heterocíclicos: una serie de monografías. Vol. 24. págs. 11–38. doi :10.1002/9780470186916.ch2. ISBN 9780470186916.
  11. ^ "Iressa(Gefitinib)" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. 2 de mayo de 2003.
  12. ^ Lynch, Thomas J.; Bell, Daphne W.; Sordella, Raffaella; Gurubhagavatula, Sarada; Okimoto, Ross A.; Brannigan, Brian W.; Harris, Patricia L.; Haserlat, Sara M.; Supko, Jeffrey G.; Haluska, Frank G.; Louis, David N.; Christiani, David C.; Settleman, Jeff; Haber, Daniel A (20 de mayo de 2004). "Mutaciones activadoras en el receptor del factor de crecimiento epidérmico que subyacen a la capacidad de respuesta del cáncer de pulmón de células no pequeñas al gefitinib" (PDF) . NEJM . 350 (21): 2129–39. doi :10.1056/nejmoa040938. PMID  15118073.
  13. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principios de la farmacoterapia oncológica" en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Tratamiento del cáncer: un enfoque multidisciplinario. 11.ª ed. 2008.
  14. ^ "Lapatinib". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 13 de marzo de 2007.
  15. ^ Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C, et al. (2004). "Una estructura única para el receptor del factor de crecimiento epidérmico unido a GW572016 (Lapatinib): relaciones entre la conformación de la proteína, la tasa de inhibición y la actividad del receptor en células tumorales". Cancer Research . 64 (18): 6652–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1168 . PMID  15374980.
  16. ^ Rodríguez, A. (abril de 2008). Un nuevo tipo de fármaco reduce significativamente los tumores primarios de cáncer de mama en sólo seis semanas; la investigación proporciona pistas sobre un nuevo objetivo en el tratamiento del cáncer: las células madre cancerosas. Archivado desde el original el 26 de noviembre de 2008.
  17. ^ Nelson MH, Dolder CR (febrero de 2006). "Lapatinib: un nuevo inhibidor dual de la tirosina quinasa con actividad en tumores sólidos". Ann Pharmacother . 40 (2): 261–9. doi :10.1345/aph.1G387. PMID  16418322. S2CID  21622641.
  18. ^ "Erlotinib". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 14 de mayo de 2013.
  19. ^ Raymond E, Faivre S, Armand J (2000). "Receptor de factor de crecimiento epidérmico tirosina quinasa como objetivo para la terapia contra el cáncer". Drugs . 60 Suppl 1: 15–23, discusión 41–2. doi : 10.2165/00003495-200060001-00002 . PMID  11129168. S2CID  10555942.
  20. ^ "Afatinib". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 12 de julio de 2013.