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Erlotinib

Erlotinib , que se vende bajo la marca Tarceva , entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el cáncer de páncreas . [4] Específicamente, se utiliza para el CPCNP con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ya sea una mutación por deleción del exón 19 (del19) o por sustitución del exón 21 (L858R), que se ha propagado a otras partes del cuerpo . [4] Se toma por vía oral . [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen sarpullido, diarrea, dolor muscular, dolor en las articulaciones y tos. [4] [3] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas pulmonares, problemas renales , insuficiencia hepática , perforación gastrointestinal , accidente cerebrovascular y ulceración corneal . [4] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [4] Es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor , que actúa sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). [4]

El erlotinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2004. [5] [4] [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]

Usos médicos

Cáncer de pulmón

El erlotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable, cuando se agrega a la quimioterapia, mejora la supervivencia general en un 19% y mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) en un 29%, en comparación con la quimioterapia sola. [7] [8] [9] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el erlotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que ha fallado al menos a un régimen de quimioterapia anterior . [10]

En el cáncer de pulmón, se ha demostrado que el erlotinib es eficaz en pacientes con o sin mutaciones del EGFR, pero parece ser más eficaz en pacientes con mutaciones del EGFR. [11] [12] La supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia a un año son similares a la terapia estándar de segunda línea (docetaxel o pemetrexed). La tasa de respuesta general es aproximadamente un 50% mejor que la quimioterapia estándar de segunda línea. [12] Los pacientes que no fuman y ex fumadores leves con adenocarcinoma o subtipos como BAC tienen más probabilidades de tener mutaciones del EGFR, pero las mutaciones pueden ocurrir en todos los tipos de pacientes. Genzyme ha desarrollado una prueba para la mutación del EGFR . [13]

Cáncer de páncreas

En noviembre de 2005, la FDA aprobó erlotinib en combinación con gemcitabina para el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico . [14]

Resistencia al tratamiento

Erlotinib se unió a ErbB1 con una resolución de 2,6A; el color de la superficie indica hidrofobicidad.

Al igual que con otros inhibidores de la tirosina quinasa de moléculas pequeñas competitivos con ATP, como el imatinib en la LMC , los pacientes desarrollan rápidamente resistencia. En el caso del erlotinib, esto ocurre típicamente entre 8 y 12 meses después del inicio del tratamiento. Más del 50% de la resistencia es causada por una mutación en el bolsillo de unión de ATP del dominio de la quinasa del EGFR que implica la sustitución de un pequeño residuo polar de treonina por un gran residuo no polar de metionina ( T790M ). [15]

Aproximadamente el 20% de la resistencia a los medicamentos se debe a la amplificación del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos , que impulsa la activación de PI3K dependiente de ERBB3 . [16] [17]

Efectos secundarios

Común

Extraño

Interacciones

Erlotinib no es un sustrato para ninguno de los OATP hepáticos (OATP1B1 o OATP1B3). [23] Además, erlotinib no es un inhibidor del transportador OATP-1B1 o OATP-1B3. [24]

El erlotinib se metaboliza principalmente por la enzima hepática CYP3A4 . Los compuestos que inducen esta enzima (es decir, estimulan su producción), como la hierba de San Juan , pueden reducir las concentraciones de erlotinib, mientras que los inhibidores pueden aumentar las concentraciones. [25]

Mecanismo

Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico ( inhibidor de EGFR ). El fármaco sigue a Iressa ( gefitinib ), que fue el primer fármaco de este tipo. Erlotinib se dirige específicamente a la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , que se expresa en gran medida y ocasionalmente muta en varias formas de cáncer. Se une de manera reversible al sitio de unión del trifosfato de adenosina (ATP) del receptor. [26] Para que se transmita la señal, dos moléculas de EGFR deben unirse para formar un homodímero . Estas luego usan la molécula de ATP para transfosforilarse entre sí en residuos de tirosina, lo que genera residuos de fosfotirosina, reclutando las proteínas de unión a fosfotirosina a EGFR para ensamblar complejos proteicos que transducen cascadas de señales al núcleo o activan otros procesos bioquímicos celulares. Cuando erlotinib se une al EGFR, no es posible la formación de residuos de fosfotirosina en el EGFR y no se inician las cascadas de señales.

Sociedad y cultura

Se comercializa en Estados Unidos por Genentech [3] y OSI Pharmaceuticals [27] y en otros lugares por Roche . [28]

La patente estadounidense del fármaco expiró en 2020. [29] En mayo de 2012, el Tribunal de Distrito de Delaware de los EE. UU. dictó una orden a favor de OSI Pharmaceutical LLC contra Mylan Pharmaceuticals confirmando la validez de la patente de Erlotinib. [ cita requerida ] En la India, la empresa farmacéutica genérica Cipla está luchando [ ¿cuándo? ] con Roche contra la patente india de este fármaco. [30] [31]

Referencias

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  2. ^ ab "Tarceva (clorhidrato de erlotinib)". Roche Products Pty Limited . Información sobre el producto en Australia. 31 de agosto de 2022.
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