Estas múltiples formas (isoformas o subtipos) de fosfodiesterasa fueron aisladas del cerebro de rata mediante electroforesis en gel de poliacrilamida a principios de la década de 1970 por Weiss y sus colaboradores, [1] [2] y poco después se demostró que eran inhibidas selectivamente por una variedad de fármacos en el cerebro. y otros tejidos, también de Weiss y compañeros de trabajo. [3] [4]
La nomenclatura PDE indica la familia PDE con un número arábigo, luego una letra mayúscula indica el gen de esa familia y un segundo y último número arábigo indica la variante de empalme derivada de un solo gen (p. ej., PDE1C3: familia 1, gen C , variante de empalme 3). [6]
La superfamilia de enzimas PDE se clasifica en 11 familias, a saber, PDE1 - PDE11 , [7] en mamíferos . La clasificación se basa en:
Especificidades del sustrato de PDE por familia de enzimas. Ambos significan que hidroliza tanto el AMPc como el GMPc.
Diferentes PDE de la misma familia están funcionalmente relacionadas a pesar de que sus secuencias de aminoácidos pueden mostrar una divergencia considerable. [8] Las PDE tienen diferentes especificidades de sustrato. Algunas son hidrolasas selectivas para AMPc ( PDE4 , 7 y 8 ); otros son selectivos para cGMP ( PDE5 , 6 y 9 ). Otros pueden hidrolizar tanto AMPc como GMPc ( PDE1 , 2 , 3 , 10 y 11 ). A la PDE3 a veces se la denomina fosfodiesterasa inhibida por cGMP. Aunque la PDE2 puede hidrolizar ambos nucleótidos cíclicos, la unión de cGMP al dominio regulador GAF-B aumentará la afinidad del cAMP y la hidrólisis en detrimento del cGMP. Este mecanismo, así como otros, permite la regulación cruzada de las vías de cAMP y cGMP. La PDE12 escinde el enlace 2',5'-fosfodiéster que une las adenosinas de los oligoadenilatos 5'-trifosforilados. [9] [10] PDE12 no es miembro de la superfamilia de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos que contiene PDE1 a PDE11.
Significación clínica
Se ha demostrado que las enzimas fosfodiesterasa son diferentes en diferentes tipos de células, incluidos los linfocitos normales y leucémicos [11] y, a menudo, son objetivos de inhibición farmacológica debido a su distribución tisular, propiedades estructurales y propiedades funcionales únicas. [12]
Los inhibidores de la PDE pueden prolongar o mejorar los efectos de los procesos fisiológicos mediados por cAMP o cGMP mediante la inhibición de su degradación por la PDE. [13]
La paraxantina , el principal metabolito de la cafeína , es otro inhibidor de la fosfodiesterasa específico del cGMP que inhibe la PDE9, un cGMP que prefiere la fosfodiesterasa. [16] La PDE9 se expresa tan alto como la PDE5 en el cuerpo cavernoso. [17]
Efecto farmacológico de los inhibidores de la PDE.
Las PDE también son importantes en la incidencia de convulsiones. Por ejemplo, la PDE comprometió la actividad antiepiléptica de la adenosina. Además, el uso de un inhibidor de la PDE (pentoxifilina) en las convulsiones inducidas por pentilentetrazol indicó el efecto antiepiléptico al aumentar el tiempo de latencia hasta la incidencia de las convulsiones y disminuir la duración de las convulsiones in vivo. [18]
Las xantinas como la cafeína y la teobromina son inhibidores de la fosfodiesterasa AMPc . Sin embargo, el efecto inhibidor de las xantinas sobre las fosfodiesterasas sólo se observa en dosis superiores a las que la gente consume normalmente. [ cita necesaria ]
Sildenafil, Tadalafil y Vardenafil son inhibidores de la PDE-5 y se utilizan ampliamente en el tratamiento de la disfunción eréctil.
Referencias
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enlaces externos
Fosfórico + diéster + hidrolasas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.