Benjamin Weiss (26 de enero de 1937) es un neurofarmacólogo estadounidense , profesor emérito de farmacología y fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Drexel. Es más conocido por su trabajo con las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos . Fue el primero en proponer, basándose en su trabajo experimental, que la inhibición selectiva de las fosfodiesterasas que se expresan de forma diferencial en todos los tejidos, podría utilizarse como objetivo para el desarrollo de fármacos. Su trabajo es la base de muchos fármacos humanos comercializados y en desarrollo que inhiben selectivamente las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos.
Sus investigaciones sobre la modulación de las respuestas adrenérgicas en la glándula pineal han dado como resultado la formación de nuevos conceptos que pueden explicar los fenómenos de tolerancia e hipersensibilidad a los fármacos. Él y su laboratorio también fueron fundamentales en el desarrollo de oligonucleótidos antisentido y ARN antisentido como herramientas farmacológicas para estudiar los receptores de calmodulina y dopamina , y como agentes farmacológicos para la terapia antisentido en el cerebro y otros tejidos.
Weiss nació en el Bronx en 1937 y se crió en una granja de pollos en Nueva Jersey, a donde sus padres inmigrantes se mudaron en 1946. Weiss fue a la escuela secundaria Toms River , graduándose en 1954. Recibió su título universitario en Farmacia en 1958 de la Facultad de Farmacia y Ciencias de Filadelfia (ahora, Universidad de las Ciencias ), donde también obtuvo una maestría en 1960 y un doctorado en Farmacología en 1963, bajo la tutela de G. Victor Rossi. De 1963 a 1966 tuvo una beca postdoctoral y una beca de personal en el Instituto Nacional del Corazón, Instituto Nacional de Salud , donde estudió con Bernard B. Brodie . Realizó formación adicional como asociado de investigación en la Universidad de Columbia , Facultad de Médicos y Cirujanos, con Erminio Costa de 1966 a 1968.
En 1959 Weiss se casó con Joyce Zelnick. Tienen tres hijos y cinco nietos.
De 1968 a 1972 Weiss trabajó en el Instituto Nacional de Salud Mental del Hospital St Elizabeths , Washington, DC, donde ocupó el puesto de jefe de la Sección de Neuroendocrinología . En 1972 aceptó el puesto de profesor de farmacología en el Medical College of Pennsylvania (MCP), donde ocupó los puestos de profesor de farmacología y psiquiatría , y jefe de la División de Neuropsicofarmacología. También fue científico visitante en el Instituto Mario Negri de Investigación Farmacológica en Milán, Italia, y científico visitante en el Instituto Weizmann de Ciencias en Rehovot, Israel . Al jubilarse en 1999 se convirtió en profesor emérito en el Departamento de Farmacología y Psiquiatría del MCP. En 2002, cuando la Universidad Drexel asumió el liderazgo del MCP, se le dio el puesto de profesor emérito en el Departamento de Farmacología y Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Drexel, el puesto que ocupa actualmente.
Weiss es editor de dos libros: (Weiss, Benjamin, ed., Cyclic Nucleotides in Disease [1] ) y Antisense Oligodeoxynucleotides and Antisense RNA: Novel Pharmacological and Therapeutic Agents [2) ). También ha publicado más de 300 artículos científicos, revisiones y resúmenes sobre su investigación en biología molecular y farmacología molecular.
Fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos :
Weiss y sus colaboradores desarrollaron ensayos rápidos de fosfodiesterasa [3, 4] , separaron diferentes isoenzimas de fosfodiesterasa en varios tejidos mediante métodos electroforéticos [5,6] y demostraron que los fármacos podían inhibir selectivamente las diversas isoenzimas de la fosfodiesterasa ( enlace ) isoenzimas. Demostró que un solo tipo de célula puede contener más de una forma de fosfodiesterasa [6,7] y que diferentes formas de fosfodiesterasa podrían ser inducidas o activadas por ciertas neurohormonas (por ejemplo, norepinefrina) [7] y proteínas intracelulares (por ejemplo, calmodulina) [8,9] . Demostró que existen diferentes formas de fosfodiesterasa en diferentes tejidos, incluido el cerebro de los mamíferos [5,6] y el pulmón [10] .
Weiss fue el primero en demostrar que la actividad de la fosfodiesterasa se altera en ciertos estados patológicos [11, 13, 14, 15,16] y en proponer que la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa podría ser la base de la selectividad de los fármacos [17,18,19,20] . Weiss y sus colaboradores realizaron un trabajo extenso que demostró que ciertos neuropéptidos [21,22] , antagonistas alfa adrenérgicos [23] y fármacos antipsicóticos fenotiazínicos eran potentes inhibidores de las enzimas activadas por calmodulina [24,25,26,27,28] .
Modulación del sistema de adenilato ciclasa ligado al receptor adrenérgico : utilizando la glándula pineal como modelo, Weiss y sus colegas fueron los primeros en demostrar que el sistema de adenilato ciclasa ligado al receptor beta-adrenérgico se modifica crónicamente por una variedad de factores fisiológicos y perturbaciones farmacológicas [revisado en 29 ]. Su laboratorio demostró que este sistema está influenciado por la entrada neuronal simpática, en el sentido de que una disminución a largo plazo de la entrada simpática da como resultado una mayor capacidad de respuesta a los estímulos adrenérgicos [30, 31] ; por la iluminación ambiental, en la oscuridad, cuya mayor entrada simpática a la glándula pineal disminuye la respuesta a la entrada adrenérgica [32] ; por el estado hormonal, en que los niveles bajos de estrógeno aumentan la capacidad de respuesta a la noradrenalina [33] y por la edad del animal, en que los animales mayores evidencian una disminución de los receptores beta-adrenérgicos y una respuesta reducida a los estímulos adrenérgicos [34,35,36] .
Weiss demostró además que las respuestas a los estímulos adrenérgicos también se alteran por una variedad de agentes farmacológicos que cambian crónicamente la entrada adrenérgica. Por ejemplo, el tratamiento a largo plazo con agentes que reducen la entrada simpática, como la reserpina [37] , la 6-hidroxidopamina [38] , la guanetidina [39] y ciertos fármacos antipsicóticos fenotiazínicos [40], aumentan la densidad de los receptores beta-adrenérgicos y aumentan la capacidad de respuesta a la adenilato ciclasa. Por el contrario, el tratamiento con fármacos como el antidepresivo desmetilimipramina , que aumenta la entrada adrenérgica, reduce los receptores adrenérgicos [41] . Estos estudios muestran que los cambios a largo plazo que siguen a alteraciones fisiológicas o farmacológicas en la entrada adrenérgica pueden explicarse por un principio biológico común: el grado en el que una estructura inervada adrenérgicamente puede ser estimulada está inversamente relacionado con el grado en el que había sido estimulada previamente. Esta hipótesis puede proporcionar una base bioquímica para explicar la respuesta alterada del sistema adrenérgico observada en el envejecimiento y en hombres frente a mujeres, y puede explicar el mecanismo de la supersensibilidad a los medicamentos y la tolerancia a los mismos .
Oligonucleótidos antisentido y ARN antisentido : el laboratorio de Weiss realizó descubrimientos sobre: 1) el papel de la calmodulina en la diferenciación y proliferación neuronal; 2) correlatos bioquímicos y conductuales de las respuestas de la dopamina en el cerebro; 3) desarrollo de oligonucleótidos antisentido y ARN antisentido como herramientas farmacológicas para estudiar la calmodulina y los receptores de dopamina, y como agentes farmacológicos para la terapia génica en el cerebro; y 4) reversión de la supersensibilidad dopaminérgica: mecanismos preclínicos y aplicaciones clínicas. 6) los estudios sentaron las bases para el uso terapéutico de oligonucleótidos antisentido y ARN antisentido en una variedad de estados patológicos. Actualmente, hay varios medicamentos en el mercado y muchos otros están en desarrollo clínico utilizando el concepto de terapia antisentido , incluso en el cáncer, la enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurológicas.
Weiss y su grupo, asistidos por Genoveva Uzunova (Davidkova), quien llevó a cabo una parte significativa de los estudios de ARN antisentido en su grupo, utilizaron técnicas de biología molecular , bioquímica, farmacológica, biología celular (cultivos celulares, microscopía de fluorescencia) y modelos de ratón, para desarrollar oligonucleótidos antisentido para los receptores de dopamina D1 y D2. Demostraron por primera vez que los oligonucleótidos de inyección intracerebroventricular (icv) e intraestriatal dirigidos al receptor de dopamina D1 o D2 en el cerebro del ratón pueden bloquear los efectos biológicos del receptor objetivo con una especificidad muy alta y, lo que es importante, sin inducir supersensibilidad del receptor, que es un inconveniente significativo para los fármacos neurolépticos convencionales como el haloperidol [42,43,44] . Por lo tanto, estos nuevos agentes farmacológicos probablemente no inducirían los efectos secundarios motores debilitantes resultantes de los agentes farmacológicos convencionales.
Dado que los efectos de los oligonucleótidos son relativamente de corta duración (hasta 2-3 días) y es necesario inyectarlos repetidamente en el cerebro del ratón para lograr una reducción a largo plazo en el ARNm del receptor de dopamina D2 y la proteína del receptor de dopamina, y el bloqueo concomitante a largo plazo de los comportamientos modulados por estos receptores, el grupo de Weiss desarrolló un segundo enfoque: la expresión del ARN antisentido de dopamina D2 en el cerebro mediante un vector plasmídico no viral. Este enfoque fue el primero en demostrar que una única inyección intraestriatal de ARN antisentido del receptor de dopamina D2 (dirigido a la isoforma larga del receptor de dopamina D2 murino) puede bloquear eficazmente los comportamientos mediados por dopamina D2 durante hasta un mes [45] . Además, esto no indujo supersensibilidad al receptor D2, a diferencia del neuroléptico convencional haloperidol, que bloquea los receptores de dopamina D2 y varios otros subtipos de receptores de dopamina [46] . Estos estudios abrieron la posibilidad de desarrollar un nuevo enfoque terapéutico genético para tratar afecciones neurológicas y psiquiátricas asociadas con la hiperactividad del receptor D2, como la corea y la adicción al alcohol [47] . En una perspectiva más amplia, un enfoque terapéutico genético similar dirigido a otros neurorreceptores y proteínas del sistema nervioso central (SNC) puede resultar útil para tratar otros trastornos del SNC. El enfoque del ARN antisentido es una alternativa al enfoque de interferencia de ARN. Interferencia de ARN .
Durante este período, los estudios de Weiss y su grupo también se centraron en el uso de oligonucleótidos antisentido [48] y vectores de expresión de ARN antisentido para calmodulina [49] , que es una proteína de unión al calcio ubicua en el cerebro codificada por tres genes diferentes que dan lugar a varias transcripciones. Estos estudios ayudaron a dilucidar el papel esencial de la calmodulina en la proliferación y diferenciación de las células nerviosas y sugieren un enfoque novedoso con potencial para la terapia génica de tumores que expresan altos niveles de calmodulina, como los gliomas y ciertas formas de cáncer de mama. [50,51] .
En 2001, la Facultad de Medicina de la Universidad de Drexel creó una beca para estudiantes de posgrado en su nombre. Fue nombrado uno de los mil científicos contemporáneos más citados del mundo. Ha recibido premios de la Numismatic Literary Guild y una medalla emitida conjuntamente por la Token and Medal Society y la American Israel Numismatic Association.