La fosfodiesterasa tipo 5 específica del monofosfato de guanosina cíclico es una enzima ( EC 3.1.4.17) de la clase de las fosfodiesterasas . Se encuentra en varios tejidos, sobre todo en el cuerpo cavernoso y la retina . También se ha descubierto recientemente que desempeña un papel vital en el sistema cardiovascular.
Las isoenzimas fosfodiesterasa (PDE) , que se encuentran en varios tejidos, incluidas las células fotorreceptoras de conos y bastones de la retina, pertenecen a una gran familia de PDE de nucleótidos cíclicos que catalizan la hidrólisis de AMPc y GMPc . [5] [6]
El interés en las PDE como objetivos moleculares de la acción de los fármacos ha crecido con el desarrollo de inhibidores de PDE selectivos de isoenzimas que ofrecen una potente inhibición de isoenzimas seleccionadas sin los efectos secundarios atribuidos a inhibidores no selectivos como la teofilina . [7] [8]
Sildenafil , vardenafil , tadalafil y avanafil son inhibidores de la PDE5 que son significativamente más potentes y selectivos que el zaprinast y otros inhibidores tempranos de la PDE5.
PDE5 es una enzima que acepta cGMP y lo descompone. Sildenafil, vardenafil y tadalafil son inhibidores de esta enzima, que se une al sitio catalítico de la PDE5. Ambos inhibidores se unen con alta afinidad y especificidad, y la unión de cGMP a los sitios alostéricos estimula la unión de los inhibidores de PDE5 en el sitio catalítico. La cinética de unión del inhibidor y la inhibición de la catálisis implican la existencia de dos confórmeros de PDE5 , y los resultados de la electroforesis en gel nativo revelan que la PDE5 existe en dos conformaciones aparentemente distintas, es decir, un confórmero extendido y un confórmero más compacto.
La actividad de la PDE5 está modulada por un interruptor redox rápidamente reversible. La reducción química de PDE5 alivia la autoinhibición de las funciones enzimáticas ; la actividad alostérica de unión a GMPc aumenta 10 veces y la actividad catalítica aumenta aproximadamente 3 veces. El efecto redox sobre la unión alostérica de cGMP se produce en el dominio regulador aislado. Un cambio en el estado de reducción de la PDE5 o del dominio regulador aislado se asocia con un cambio conformacional aparente similar al causado por la fosforilación .
La PDE5 se expresa en células del colon humano y en tejido intestinal y su actividad está regulada por los niveles intracelulares de cGMP en estas células que aumentan con la activación de GCC. Presumiblemente, esto ocurre mediante la unión de cGMP a los dominios GAF en el extremo N de PDE5, lo que resulta en la activación alostérica de la enzima.
El mecanismo de acción de E4021 tanto en las formas activadas como no activadas de la barra PDE6 porque ambos estados son relevantes para comprender cómo los inhibidores selectivos de PDE5 pueden alterar las vías de transducción de señales en las células fotorreceptoras. Los inhibidores selectivos de la PDE5 pueden mostrar una buena discriminación de la PDE5 de la mayoría de las otras isoformas de la PDE.
Además del músculo liso del cuerpo cavernoso humano, la PDE5 también se encuentra en concentraciones más bajas en otros tejidos, incluidos las plaquetas, el músculo liso vascular y visceral y el músculo esquelético . La inhibición de la PDE5 en estos tejidos por el sildenafil puede ser la base de la mayor actividad antiagregante plaquetaria del óxido nítrico observada in vitro, una inhibición de la formación de trombos plaquetarios in vivo y la dilatación arterial-venosa periférica in vivo.
La inmunohistología ha demostrado que la PDE5 se localiza en las células del corazón en el disco z del sarcómero, pero también se puede encontrar en cantidades difusas en el citosol. [9] También se ha medido una mayor expresión de PDE5 en la enfermedad hipertrófica y se ha relacionado con el estrés oxidativo, y la inhibición de PDE5 ha mostrado efectos beneficiosos en el corazón defectuoso. [10] En un experimento, se descubrió que la sobreexpresión de PDE5 contribuía a un empeoramiento de la remodelación patológica después de que los cardiomiocitos de ratón sufrieran un infarto de miocardio. [11] El papel de la PDE5 en la insuficiencia cardíaca y el tratamiento cardíaco con inhibidores de la PDE5 han sido áreas importantes de atención tanto para estudios clínicos como de laboratorio. [12]
Los inhibidores de la PDE5 más comúnmente disponibles son sildenafil (Viagra), [13] vardenafil (Levitra), [14] tadalafil (Cialis), [15] y avanafil (Stendra). [dieciséis]
Los inhibidores de la PDE5 no se prescriben habitualmente como tratamiento de primera línea para la disfunción eréctil. Esto se debe a que provocan efectos secundarios no deseados como caída del cabello , dolor de cabeza y náuseas (entre otros). A menudo, la disfunción eréctil puede tratarse de forma no farmacológica, identificando y abordando una causa psicógena de la enfermedad. [17]
Se debe tener especial precaución al recetar inhibidores de la PDE5 para la disfunción eréctil a pacientes que reciben inhibidores de la proteasa , como Atazanavir , que se usan para tratar el VIH . Se espera que la coadministración de un inhibidor de la proteasa con un inhibidor de la PDE5 aumente sustancialmente la concentración del inhibidor de la PDE5 y pueda provocar un aumento de los eventos adversos asociados al inhibidor de la PDE5, que incluyen hipotensión , cambios visuales y priapismo . [ cita necesaria ]
Los medicamentos inhibidores de la PDE5 son eficaces en los hombres independientemente del motivo por el que tengan disfunción eréctil, incluidas enfermedades vasculares , problemas nerviosos e incluso causas psicológicas . [ cita necesaria ] Los medicamentos inhibidores de la PDE5 pueden causar una serie de efectos secundarios , que incluyen dolor de cabeza , aturdimiento, mareos , enrojecimiento, congestión nasal y cambios en la visión . [ cita necesaria ] En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió orientación adicional sobre regulaciones relacionadas con la fabricación y el envasado de cGMP. [18]
Sildenafil (comercializado como Viagra) fue el primer inhibidor de la PDE5 en el mercado. Creado originalmente como tratamiento para la presión arterial alta en 1989, se descubrió que tiene un uso secundario como inhibidor eficaz de la PDE5, lo que permite a los hombres que lo usan obtener erecciones más fuertes después de la excitación. La FDA aprobó Viagra el 27 de marzo de 1998. [19] Descubierto por Pfizer , el sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de cGMP, que es responsable de la degradación del cGMP en el cuerpo cavernoso del pene. Esto significa que, cuando el sildenafil está presente en el organismo, la estimulación sexual normal conduce a niveles elevados de cGMP en el cuerpo cavernoso, lo que conduce a mejores erecciones. Sin estimulación sexual y sin activación del sistema NO/cGMP, el sildenafil no debería provocar una erección.
Los estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo para la PDE5. [20] Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (10 veces para la PDE6, >80 veces para la PDE1, >700 veces para la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 y PDE11). ). La selectividad de aproximadamente 4000 veces para PDE5 frente a PDE3 es importante porque la PDE3 participa en el control de la contractilidad cardíaca. Sildenafil es sólo aproximadamente 10 veces más potente para la PDE5 en comparación con la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y que participa en la vía de fototransducción de la retina . Se cree que esta menor selectividad es la base de las anomalías relacionadas con la visión del color observadas con dosis o niveles plasmáticos más altos. [21]
Vardenafil (comercializado como Levitra, Staxyn y Vivanza) fue el segundo inhibidor oral de la PDE-5 para la disfunción eréctil aprobado por la FDA en agosto de 2003. [ cita necesaria ]
Tadalafil (comercializado como Cialis) es un inhibidor de la PDE5 que se utiliza para tratar la disfunción eréctil [22] y la hipertensión arterial pulmonar . [23] Tiene una vida media más larga que el sildenafil de 17,5 horas, lo que permite tomarlo una vez al día. [23] El tadalafilo "diario" (5 mg) también se utiliza para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. [24]
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el tadalafilo mejora los síntomas y también ralentiza el deterioro progresivo de la disnea que se observa en esta afección. [23] Los estudios han demostrado que el tadalafilo es más selectivo para la PDE5 que para la PDE6 que el sildenafil o el vardenafil. [25]
