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Ibrutinib

Ibrutinib , vendido bajo la marca Imbruvica, entre otras, es un fármaco de molécula pequeña que inhibe la proliferación y supervivencia de las células B al unirse irreversiblemente a la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK). "El bloqueo de BTK inhibe la vía del receptor de células B , que a menudo es aberrantemente activa en los cánceres de células B" . Por lo tanto, ibrutinib se utiliza para tratar este tipo de cánceres, incluido el linfoma de células del manto , la leucemia linfocítica crónica y la macroglobulinemia de Waldenström . [6] [7] Ibrutinib también se une a las Src quinasas C-terminales. Estos son receptores fuera del objetivo del inhibidor de BTK. Ibrutinib se une a estos receptores e inhibe que la quinasa promueva la diferenciación y el crecimiento celular. Esto provoca muchos efectos secundarios diferentes, como agrandamiento de la aurícula izquierda y fibrilación auricular, durante el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. [8]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9]

Usos médicos

Ibrutinib está indicado para el tratamiento del linfoma de células del manto (MCL), la leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL), la macroglobulinemia de Waldenström (WM), el linfoma de la zona marginal (MZL) y la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD). . [5] [6] [7] [10] [11] [12] [13] [14]

Efectos adversos

Los efectos adversos muy frecuentes (frecuencia >10 %) incluyen neumonía , infección del tracto respiratorio superior , sinusitis , infección de la piel, recuento bajo de neutrófilos , recuento bajo de plaquetas , dolor de cabeza, sangrado, hematomas, diarrea, vómitos, inflamación de la boca y los labios , náuseas, estreñimiento. , erupción cutánea, dolor en las articulaciones , espasmos musculares, dolor musculoesquelético, fiebre y edema . [5]

Los efectos adversos comunes (frecuencia del 1 al 10%) incluyen sepsis , infección del tracto urinario , cáncer de piel no melanoma ( carcinoma de células basales , carcinoma de células escamosas ), recuento bajo de leucocitos , recuento bajo de linfocitos , enfermedad pulmonar intersticial , síndrome de lisis tumoral , [ 15] niveles altos de ácido úrico , mareos , visión borrosa, fibrilación auricular , hematoma subdural , hemorragias nasales, pequeños hematomas por rotura de vasos sanguíneos , presión arterial alta , urticaria y enrojecimiento o rubor de la piel. [5]

Farmacología

La biodisponibilidad oral de ibrutinib es del 3,9% en ayunas, del 8,4% en estado de alimentación y del 15,9% después del consumo de zumo de pomelo . [dieciséis]

Mecanismo

Ibrutinib es un inhibidor potente e irreversible de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). El grupo acrilamida de ibrutinib forma un enlace covalente con el residuo de cisteína C481 en el sitio activo de BTK, lo que lleva a una inhibición sostenida de la actividad enzimática de BTK. BTK es una importante molécula de señalización de la vía del receptor de antígeno de células B (BCR), que desempeña un papel en la patogénesis de varias neoplasias malignas de células B, incluido el linfoma de células del manto (MCL), el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), el linfoma folicular linfoma y leucemia linfocítica crónica (LLC). Los estudios preclínicos han demostrado que ibrutinib inhibe eficazmente la proliferación y supervivencia de células B malignas in vivo, así como la migración celular y la adhesión al sustrato in vitro. [7]

En los primeros estudios clínicos, se describió que la actividad de ibrutinib incluye una rápida reducción de la linfadenopatía acompañada de una linfocitosis transitoria , lo que sugiere que el fármaco podría tener efectos directos sobre la localización celular o la migración a factores en los microambientes tisulares. [17]

En estudios preclínicos sobre células de leucemia linfocítica crónica (LLC), se ha informado que ibrutinib promueve la apoptosis, inhibe la proliferación y también evita que las células de la LLC respondan a los estímulos de supervivencia proporcionados por el microambiente. [18] Esto también conduce a una reducción de los niveles de MCL1 (proteína antiapoptótica) en las células B malignas. [18] El tratamiento de células CLL activadas con ibrutinib dio como resultado la inhibición de la fosforilación de tirosina BTK y también anuló eficazmente las vías de supervivencia posteriores activadas por esta quinasa, incluidas ERK1/2 , PI3K y NF-κB . Además, ibrutinib inhibió la proliferación de células de CLL in vitro, bloqueando eficazmente las señales de supervivencia proporcionadas externamente a las células de CLL desde el microambiente, incluidos factores solubles ( BAFF , IL-6 , IL-4 y TNF-α ), la participación de fibronectina y el contacto con células estromales.

También se ha informado que ibrutinib reduce la quimiotaxis de las células de leucemia linfocítica crónica hacia las quimiocinas CXCL12 y CXCL13 e inhibe la adhesión celular después de la estimulación en el receptor de células B (BCR). [19] [20] Además, ibrutinib modula negativamente la expresión de CD20 (objetivo de rituximab / ofatumumab ) dirigiéndose al eje CXCR4 /SDF1. [18] En conjunto, estos datos son consistentes con un modelo mecanicista mediante el cual ibrutinib bloquea la señalización de BCR, lo que lleva a las células a la apoptosis y/o interrumpe la migración celular y la adherencia a los microambientes protectores del tumor.

Historia

Ibrutinib fue creado por científicos de Celera Genomics como un compuesto herramienta para estudiar la función BTK; se une covalentemente a su objetivo, lo cual es ideal para un reactivo pero generalmente no se considera ideal para medicamentos. [21]

En 2006, en el curso de la adquisición de un programa centrado en HDAC de Celera después de que su propio programa de descubrimiento inicial hubiera fracasado, Pharmacyclics también adquirió el programa de descubrimiento de inhibidores BTK de molécula pequeña de Celera por 2 millones de dólares en efectivo y 1 millón de dólares en acciones y nombró la herramienta como compuesto. PCI-32765. [21] [22] En 2011, después de que el fármaco hubiera completado los ensayos de Fase II, Johnson & Johnson y Pharmacycling acordaron desarrollar conjuntamente el fármaco, y J&J pagó a Pharmacyclics 150 millones de dólares por adelantado y 825 millones de dólares en hitos. [23] Pharmacyclics fue adquirida por AbbVie en mayo de 2015, y Abbvie proyectó ventas globales de mil millones de dólares en 2016 y 5 mil millones de dólares en 2020. [24]

Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) en noviembre de 2013 para el tratamiento del linfoma de células del manto . [10] En febrero de 2014, la FDA amplió el uso aprobado de ibrutinib a la leucemia linfocítica crónica (LLC). [25] [26] Fue aprobado para la macroglobulinemia de Waldenström en 2015. [11] [27]

En marzo de 2015, Pharmacyclings y AbbVie acordaron que Abbvie adquiriría Pharmacyclings por 21.000 millones de dólares; [28] el trato se completó en mayo. [29]

En marzo de 2016, se aprobó una nueva indicación de ibrutinib en Estados Unidos para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). [30]

En mayo de 2016, se aprobó una nueva indicación de ibrutinib en Estados Unidos para la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma linfocítico pequeño (LLP). [31]

En enero de 2017, se aprobó una nueva indicación de ibrutinib en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con linfoma de zona marginal (MZL) en recaída/refractario (R/R) que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una dosis previa de anti-CD20. terapia basada. [32]

En agosto de 2017, la FDA aprobó una nueva indicación de ibrutinib para tratar la enfermedad de injerto contra huésped . Fue el primer medicamento aprobado por la FDA para esta afección. [12] [13] [33]

En febrero de 2018, se aprobó el uso de una formulación en tableta de ibrutinib en los Estados Unidos. [34]

En agosto de 2018, ibrutinib en combinación con rituximab fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW), un tipo raro e incurable de linfoma no Hodgkin (LNH). [35]

En enero de 2019, se aprobó ibrutinib en combinación con obinutuzumab para el tratamiento de adultos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de pequeños (CLL/SLL) no tratados previamente. [36]

En abril de 2020, la FDA amplió la indicación de ibrutinib para incluir su combinación con rituximab para el tratamiento inicial de adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL). [37] La ​​aprobación se basó en el ensayo E1912 (NCT02048813), un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado activamente 2:1 de ibrutinib con rituximab en comparación con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) en 529 sujetos adultos de 70 años. o más jóvenes con CLL o SLL no tratados previamente que requieren terapia sistémica. [37]

sociedad y Cultura

Ciencias económicas

Janssen Pharmaceutica y Pharmacyclics introdujeron una nueva formulación en comprimidos de dosis única con una estructura de precios fija en el primer semestre de 2018 y descontinuaron la formulación en cápsulas. Esto provocó protestas ya que se percibió que triplicaba el costo del medicamento para el paciente promedio. [38]

Desde entonces, Janssen Pharmaceutica y Pharmacyclics han revocado la decisión de descontinuar la formulación en cápsulas con el medicamento actualmente disponible tanto en cápsulas como en tabletas. [39]

Ibrutinib se añadió al Plan Australiano de Beneficios Farmacéuticos en 2018. [40]

El ibrutinib genérico se añadió al Plan de Beneficios Farmacéuticos de la India en 2020. [41]

Imbruvica fue nombrado en 2023 como uno de los primeros 10 medicamentos sujetos a negociaciones de precios de Medicare en virtud de la Ley de Reducción de la Inflación . [42]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos