La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido que se utiliza para tratar varios tipos de infecciones bacterianas . [4] Esto puede incluir infecciones óseas , endocarditis , enfermedad inflamatoria pélvica , meningitis , neumonía , infecciones del tracto urinario y sepsis , entre otras. [4] No es eficaz para infecciones por gonorrea o clamidia . [4] Se puede administrar por vía intravenosa , por inyección intramuscular o tópica . [4] Las formulaciones tópicas se pueden utilizar en quemaduras o para infecciones del exterior del ojo. [5] A menudo solo se usa durante dos días hasta que los cultivos bacterianos determinen a qué antibióticos específicos es sensible la infección. [6] La dosis requerida debe controlarse mediante análisis de sangre. [4]
La gentamicina puede causar problemas en el oído interno y en los riñones . [4] Los problemas del oído interno pueden incluir problemas de equilibrio y pérdida de audición . [4] Estos problemas pueden ser permanentes. [4] Si se usa durante el embarazo , puede causar daño al feto en desarrollo. [4] Sin embargo, parece ser seguro para su uso durante la lactancia . [7] La gentamicina es un tipo de aminoglucósido [4] y funciona alterando la capacidad de las bacterias para producir proteínas, lo que generalmente mata a las bacterias . [4]
La gentamicina es producida naturalmente por la bacteria Micromonospora purpurea , [8] [4] fue patentada en 1962, aprobada para uso médico en 1964. [9] El antibiótico se obtiene del cultivo de Micromonospora perforando la pared celular de la bacteria. Actualmente se están realizando investigaciones para comprender la biosíntesis de este antibiótico en un intento de aumentar la expresión y forzar la secreción de gentamicina para un título más alto . La gentamicina está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] La Organización Mundial de la Salud clasifica a la gentamicina como de importancia crítica para la medicina humana. [11] Está disponible como medicamento genérico . [12]
La gentamicina es activa contra una amplia gama de infecciones bacterianas, principalmente bacterias gramnegativas, incluidas Pseudomonas , Proteus , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter aerogenes , Serratia y Staphylococcus grampositivos . [13] La gentamicina se utiliza en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario, infecciones de la sangre, los huesos y los tejidos blandos de estas bacterias susceptibles. [14]
No hay suficientes pruebas que respalden la gentamicina como tratamiento de primera línea de la infección por Neisseria gonorrhoeae . [15] La gentamicina no se utiliza para las infecciones bacterianas por Neisseria meningitidis o Legionella pneumophila (debido al riesgo de que la persona entre en shock por la endotoxina del lípido A que se encuentra en ciertos organismos gramnegativos). La gentamicina también es útil contra Yersinia pestis (responsable de la peste ), sus parientes y Francisella tularensis (el organismo responsable de la tularemia que se observa a menudo en cazadores y tramperos). [16]
Algunas Enterobacteriaceae , Pseudomonas spp. , Enterococcus spp. , Staphylococcus aureus y otras Staphylococcus spp. tienen distintos grados de resistencia a la gentamicina. [17]
No se recomienda la gentamicina durante el embarazo a menos que los beneficios superen los riesgos para la madre. La gentamicina puede atravesar la placenta y se han observado varios casos de sordera congénita bilateral irreversible en niños. La inyección intramuscular de gentamicina en las madres puede causar debilidad muscular en el recién nacido . [14]
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la gentamicina en madres lactantes. Se han detectado niveles detectables de gentamicina en la leche materna humana y en los bebés lactantes. [14]
En los ancianos, se debe evaluar la función renal antes de comenzar el tratamiento, así como durante el mismo, debido a una disminución de la tasa de filtración glomerular. Los niveles de gentamicina en el cuerpo pueden permanecer elevados durante un período más prolongado en esta población. La gentamicina se debe utilizar con precaución en personas con disfunción renal , auditiva , vestibular o neuromuscular . [13]
La gentamicina puede no ser adecuada para su uso en niños, incluidos los bebés. Los estudios han demostrado niveles séricos más altos y una vida media más larga en esta población. [18] La función renal debe controlarse periódicamente durante la terapia. Los efectos a largo plazo del tratamiento pueden incluir pérdida de audición y problemas de equilibrio. Se han reportado hipocalcemia , hipocalemia y debilidad muscular cuando se usa por inyección. [13]
No se debe utilizar gentamicina si una persona tiene antecedentes de hipersensibilidad , como anafilaxia u otra reacción tóxica grave a la gentamicina o cualquier otro aminoglucósido . [14] Se requiere mayor cuidado en personas con miastenia gravis y otros trastornos neuromusculares, ya que existe el riesgo de empeoramiento de la debilidad. [4] La gentamicina también debe evitarse cuando se prescriben antibióticos empíricos en el contexto de un posible botulismo infantil (la ampicilina con gentamicina se usa comúnmente como terapia empírica en bebés) también debido al empeoramiento de la función neuromuscular. [19]
Los efectos adversos de la gentamicina pueden variar desde reacciones menos graves, como náuseas y vómitos, hasta reacciones más graves, entre ellas: [13]
Se cree que la nefrotoxicidad y la ototoxicidad están relacionadas con la dosis, y que las dosis más altas causan una mayor probabilidad de toxicidad. [13] Estas dos toxicidades pueden tener una presentación tardía, y a veces no aparecer hasta después de completar el tratamiento. [13]
El daño renal es un problema en el 10-25% de las personas que reciben aminoglucósidos, y la gentamicina es uno de los fármacos más nefrotóxicos de esta clase. [20] A menudo, la nefrotoxicidad aguda es reversible, pero puede ser fatal. [13] El riesgo de nefrotoxicidad puede verse afectado por la dosis, la frecuencia, la duración de la terapia y el uso concurrente de ciertos medicamentos, como los AINE , los diuréticos , el cisplatino , la ciclosporina , las cefalosporinas , la anfotericina , los medios de contraste yodados y la vancomicina . [20]
Los factores que aumentan el riesgo de nefrotoxicidad incluyen: [20]
La disfunción renal se controla midiendo la creatinina en la sangre, los niveles de electrolitos, la producción de orina , la presencia de proteínas en la orina y las concentraciones de otras sustancias químicas, como la urea, en la sangre. [20]
Alrededor del 11% de la población que recibe aminoglucósidos experimenta daño en el oído interno . [21] Los síntomas comunes de daño en el oído interno incluyen tinnitus , pérdida de audición, vértigo , problemas de coordinación y mareos. [22] El uso crónico de gentamicina puede afectar dos áreas de los oídos. En primer lugar, el daño de las células ciliadas del oído interno puede provocar una pérdida auditiva irreversible. En segundo lugar, el daño al aparato vestibular del oído interno puede provocar problemas de equilibrio. [22] Para reducir el riesgo de ototoxicidad durante el tratamiento, se recomienda mantenerse hidratado. [13]
Los factores que aumentan el riesgo de daño al oído interno incluyen: [13] [14]
La gentamicina es un antibiótico bactericida que actúa uniéndose a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, lo que afecta negativamente la síntesis de proteínas . En general, se acepta que el mecanismo de acción principal consiste en anular la capacidad del ribosoma para discriminar entre las interacciones adecuadas entre el ARN de transferencia y el ARN mensajero . [23] Normalmente, si un ARNt incorrecto se empareja con un codón de ARNm en el sitio aminoacilo del ribosoma, las adenosinas 1492 y 1493 quedan excluidas de la interacción y se retraen, lo que indica al ribosoma que rechace el complejo ARNt aminoacilado :: Factor de elongación termoinestable . [24] Sin embargo, cuando la gentamicina se une a la hélice 44 del ARNr 16S , obliga a las adenosinas a mantener la posición que adoptan cuando hay una coincidencia correcta o cognada entre el ARNt aa y el ARNm. [25] Esto conduce a la aceptación de aa-ARNt incorrectos, lo que hace que el ribosoma sintetice proteínas con aminoácidos incorrectos colocados en todas partes (aproximadamente cada 1 en 500). [26] Las proteínas no funcionales, mal traducidas, se pliegan y agregan incorrectamente, lo que finalmente conduce a la muerte de la bacteria. Además, se ha observado que la gentamicina puede causar una desaceleración sustancial en la tasa general de elongación de las cadenas de péptidos en células bacterianas vivas, independientemente de la incorporación incorrecta de aminoácidos. [27] Este hallazgo indica que la gentamicina no solo induce errores en la síntesis de proteínas, sino que también obstaculiza ampliamente la eficiencia del proceso de traducción en sí. Se ha propuesto un mecanismo adicional basado en las estructuras cristalinas de la gentamicina en un sitio de unión secundario en la hélice 69 del ARNr 23S , que interactúa con la hélice 44 y las proteínas que reconocen codones de terminación . Se cree que en este sitio secundario la gentamicina impide las interacciones del ribosoma con los factores de reciclaje del ribosoma, lo que hace que las dos subunidades del ribosoma permanezcan unidas incluso después de que se complete la traducción, creando un grupo de ribosomas inactivos que ya no pueden reiniciar y traducir nuevas proteínas. [28]
Dado que la gentamicina se deriva de la especie Micromonospora , la estructura principal de este antibiótico es el aminociclitol 2-desoxiestreptamina. [29] [30] Este anillo de seis carbonos está sustituido en las posiciones de carbono 4 y 6 por las moléculas de aminoazúcar purpurosamina cíclica y garosamina, respectivamente. [31] [29] El complejo de gentamicina se diferencia en cinco componentes principales (C 1 , C 1a , C 2 , C 2a , C 2b ) y múltiples componentes menores por sustitución en el carbono 6' de la unidad de purpurosamina indicada en la imagen de la derecha por R 1 y R 2 . [31] [29] [32] [33] El R 1 y R 2 pueden tener las siguientes sustituciones para algunas de las especies en el complejo de gentamicina. [31] [34] [30]
Las gentamicinas constan de tres hexosaminas : gentosamina/garosamina, 2-desoxiestreptamina y purpurosamina (véanse las ilustraciones, de izquierda a derecha). [35] [36]
Las kanamicinas y la tobramicina presentan estructuras similares. La sisomicina es 4,5-deshidrogentamicina-C 1a .
La gentamicina se compone de varios componentes y fracciones relacionados con la gentamicina que tienen distintos grados de potencia antimicrobiana. [37] Los principales componentes de la gentamicina incluyen miembros del complejo de gentamicina C: gentamicina C 1 , gentamicina C 1a y gentamicina C 2 , que componen aproximadamente el 80 % de la gentamicina y se ha descubierto que tienen la mayor actividad antibacteriana. La gentamicina A, B, X y algunas otras componen el 20 % restante de la gentamicina y tienen una actividad antibiótica menor que el complejo de gentamicina C. [33] La composición exacta de una muestra o lote determinado de gentamicina no está bien definida, y el nivel de componentes de gentamicina C u otros componentes en la gentamicina puede diferir de un lote a otro dependiendo del fabricante de gentamicina o del proceso de fabricación. Debido a esta variabilidad de lote a lote, puede ser difícil estudiar varias propiedades de la gentamicina, incluidas la farmacocinética y la susceptibilidad de los microorganismos, si existe una combinación desconocida de compuestos químicamente relacionados pero diferentes. [38]
La biosíntesis completa de la gentamicina no está completamente dilucidada. Los genes que controlan la biosíntesis de la gentamicina son de particular interés debido a la dificultad de obtener el antibiótico después de la producción. [33] [32] [34] [39] [40] Dado que la gentamicina se recoge en la superficie celular y la superficie celular debe perforarse de alguna manera para obtener el antibiótico. [33] [32] [34] [39] [40] Muchos proponen que la cantidad de gentamicina recogida después de la producción podría aumentar si los genes se identifican y se redirigen para secretar el antibiótico en lugar de recoger gentamicina en la superficie celular. [33] [32] [34] [39] [40] La literatura también concuerda con que la vía de biosíntesis de gentamicina comienza con la desfosforilación de la D- glucosa-6-fosfato , transaminada , deshidrogenada y finalmente glicosilada con D- glucosamina para generar paromamina dentro de Micromonospora echinospora . [31] La adición de D- xilosa conduce al primer intermediario de la vía del complejo de gentamicina C, la gentamicina A2. [31] [41] La gentamicina A2 se C-metila y epimeriza en gentamicina X 2 , el primer punto de ramificación de esta vía de biosíntesis . [41]
Cuando la enzima GenK, dependiente de cobalamina y radical S-adenosil-L-metionina , actúa sobre X2 , la posición de carbono 6' se metila para formar el intermediario farmacológicamente activo G418 [42] [41] [31] [43] Luego, G418 sufre deshidrogenación y aminación en la posición C6' por el gen de la deshidrogenasa, GenQ, para generar el JI-20B farmacológicamente activo, aunque se propone que otro intermediario, 6'-deshidro-6'oxo-G418 (6'DOG), esté entre este paso y para el cual se propone al gen GenB1 como el gen de aminación . [31] [44] JI-20B se deshidroxila y se epimeriza al primer componente del complejo de gentamicina C, gentamicina C2a, que luego sufre una epimerización por GenB2 y luego una N-metilación por un gen no confirmado para formar el producto final en este punto de ramificación, gentamicina C1. [41] [44] [31] [45]
Cuando X2 pasa por alto GenK y es deshidrogenado y aminado directamente por la enzima GenQ, se forma el otro intermediario farmacológicamente relevante JI-20A. [31] [44] Aunque, se ha identificado un intermediario para este paso, 6'-deshidro-6'-oxo-gentamicina X2 (6'-DOX), para el cual se utiliza la enzima GenB1 como enzima aminante . [44] JI-20A luego se deshidroxila en el primer componente del complejo de gentamicina C para esta rama, gentamicina C1a a través de una reacción catalítica con GenB4. [45] C1a luego sufre una N-metilación por una enzima no confirmada para formar el componente final, gentamicina C2b. [44] [41] [31] [45]
La gentamicina solo se sintetiza mediante fermentación sumergida y se ha descubierto que las fuentes inorgánicas de nutrientes reducen la producción. [31] La fermentación tradicional utilizaba caldo de res con levadura, [32] pero se han realizado investigaciones para optimizar el medio de crecimiento para producir el complejo C de gentamicina debido a que el complejo C es actualmente el único componente farmacéuticamente relevante. [31] Los principales componentes del medio de crecimiento son fuentes de carbono, principalmente azúcares, pero varios estudios encontraron una mayor producción de gentamicina al agregar aceites vegetales y de pescado y una menor producción de gentamicina con la adición de glucosa , xilosa y varios ácidos carboxílicos . [31] La triptona y varias formas de levadura y derivados de levadura se utilizan tradicionalmente como fuente de nitrógeno en el medio de crecimiento, pero varios aminoácidos , harina de soja , licor de maíz , sulfato de amonio y cloruro de amonio han demostrado ser aditivos beneficiosos. [31] [34] Los iones de fosfato , iones metálicos ( cobalto y algunos otros en baja concentración), varias vitaminas (principalmente vitaminas B ), bases de purina y pirimidina también se complementan en el medio de crecimiento para aumentar la producción de gentamicina, pero el margen de aumento depende de la especie de Micromonospora y los otros componentes en el medio de crecimiento. [31] [39] Con todos estos aditivos antes mencionados, el pH y la aireación son factores determinantes clave para la cantidad de gentamicina producida. [31] [34] Se utiliza un rango de pH de 6,8 a 7,5 para la biosíntesis de gentamicina y la aireación se determina mediante experimentación independiente que depende del tipo de medio de crecimiento y la especie de Micromonospora . [31] [34]
La gentamicina se produce por fermentación de Micromonospora purpurea . Fue descubierta en 1963 por Weinstein, Wagman et al. en Schering Corporation en Bloomfield, NJ mientras trabajaban con material de origen (muestras de suelo) proporcionado por Rico Woyciesjes. [8] Cuando M. purpurea crece en cultivo, es de un color púrpura intenso similar al color del tinte violeta de genciana y, por lo tanto, esta fue la razón por la que la gentamicina tomó su nombre. Posteriormente, se purificó y las estructuras de sus tres componentes fueron determinadas por Cooper, et al., también en Schering Corporation. Inicialmente se utilizó como tratamiento tópico para quemaduras en unidades de quemados en Atlanta y San Antonio y se introdujo en el uso intravenoso en 1971. Sigue siendo un pilar para su uso en sepsis . [ cita requerida ]
Es sintetizada por Micromonospora , un género de bacterias Gram-positivas ampliamente presente en el medio ambiente (agua y suelo). Según el Comité de Nombres Genéricos de la Asociación Médica Estadounidense , los antibióticos no producidos por Streptomyces no deben usar y en la terminación del nombre, y para resaltar sus orígenes biológicos específicos, la gentamicina y otros antibióticos relacionados producidos por este género ( verdamicina , mutamicina, sisomicina , netilmicina y retimicina) tienen sus grafías terminadas en ~micina y no en ~micina . [46]
La gentamicina también se utiliza en la investigación de biología molecular como agente antibacteriano en cultivos de tejidos y células, para prevenir la contaminación de cultivos estériles. La gentamicina es uno de los pocos antibióticos termoestables que permanecen activos incluso después de la esterilización en autoclave , lo que la hace particularmente útil en la preparación de algunos medios de crecimiento microbiológicos. [ cita requerida ]
