La gemcitabina , vendida bajo la marca Gemzar , entre otras, [1] es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el cáncer . [2] Se utiliza para tratar el cáncer testicular , [3] el cáncer de mama , el cáncer de ovario , el cáncer de pulmón de células no pequeñas , el cáncer de páncreas y el cáncer de vejiga . [2] [4] Se administra mediante infusión intravenosa . [2] Actúa contra el crecimiento neoplásico e inhibe la replicación del Orthohepevirus A , el agente causante de la hepatitis E , mediante la regulación positiva de la señalización del interferón . [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas hepáticos y renales, náuseas , fiebre , sarpullido , dificultad para respirar , llagas en la boca, diarrea , neuropatía y caída del cabello . [2] El uso durante el embarazo probablemente provocará daño fetal . [2] La gemcitabina pertenece a la familia de medicamentos análogos de nucleósidos . [2] Funciona bloqueando la creación de ADN nuevo , lo que provoca la muerte celular. [2]
La gemcitabina se patentó en 1983 y se aprobó para uso médico en 1995. [6] Las versiones genéricas se introdujeron en Europa en 2009 y en los EE. UU. en 2010. [7] [8] Está en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS . [9]
La gemcitabina trata varios carcinomas . Se utiliza como tratamiento de primera línea solo para el cáncer de páncreas y en combinación con cisplatino para el cáncer de vejiga avanzado o metastásico y el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico . Se utiliza como tratamiento de segunda línea en combinación con carboplatino para el cáncer de ovario y en combinación con paclitaxel para el cáncer de mama metastásico o que no puede extirparse quirúrgicamente. [10] [11] [12]
Se utiliza de forma no autorizada para tratar el colangiocarcinoma [13] y otros cánceres del tracto biliar . [14]
Tomar gemcitabina también puede afectar la fertilidad en hombres y mujeres, la vida sexual y la menstruación. Las mujeres que toman gemcitabina no deben quedar embarazadas, y las mujeres embarazadas y en período de lactancia no deben tomarla. [15]
Hasta 2014, no se habían estudiado las interacciones medicamentosas. [11] [10]
La gemcitabina es un fármaco de quimioterapia que actúa matando cualquier célula que se esté dividiendo. [10] Las células cancerosas se dividen rápidamente y, por lo tanto, la gemcitabina se dirige a tasas más altas, pero muchas células esenciales también se dividen rápidamente, incluidas las células de la piel, el cuero cabelludo, el revestimiento del estómago y la médula ósea, lo que produce efectos adversos. [16] : 265
La etiqueta de gemcitabina contiene advertencias de que puede suprimir la función de la médula ósea y causar pérdida de glóbulos blancos , plaquetas y glóbulos rojos , y que debe usarse con cuidado en personas con trastornos hepáticos, renales o cardiovasculares. Las personas que la toman no deben recibir vacunas vivas. La etiqueta de advertencia también indica que puede causar síndrome de encefalopatía posterior reversible , que puede causar síndrome de fuga capilar , que puede causar afecciones pulmonares graves como edema pulmonar , neumonía y síndrome de dificultad respiratoria del adulto , y que puede dañar los espermatozoides. [10] [17]
Más del 10% de los usuarios desarrollan efectos adversos, que incluyen dificultad para respirar, recuentos bajos de glóbulos blancos y rojos, recuentos bajos de plaquetas, vómitos y náuseas, transaminasas elevadas , erupciones cutáneas y picazón en la piel, caída del cabello, sangre y proteínas en la orina, síntomas similares a los de la gripe. síntomas y edema . [10] [15]
Los efectos adversos comunes (que ocurren entre el 1% y el 10% de los usuarios) incluyen fiebre, pérdida de apetito, dolor de cabeza, dificultad para dormir, cansancio, tos, secreción nasal, diarrea, llagas en la boca y los labios, sudoración, dolor de espalda y dolor muscular. [10]
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un efecto secundario poco común pero grave que se ha asociado con determinados medicamentos de quimioterapia, incluida la gemcitabina. La PTT es un trastorno sanguíneo y puede provocar anemia hemolítica microangipática (MAHA), anomalías neurológicas, fiebre y enfermedad renal. [18]
La gemcitabina es hidrófila y debe transportarse al interior de las células mediante transportadores moleculares de nucleósidos (los transportadores más comunes de gemcitabina son SLC29A1 , SLC28A1 y SLC28A3). [19] [20] Después de ingresar a la célula, la gemcitabina se modifica primero al agregarle un fosfato , y así se convierte en monofosfato de gemcitabina (dFdCMP). [19] [20] Este es el paso determinante de la velocidad catalizado por la enzima desoxicitidina quinasa (DCK). [19] [20] Otras enzimas añaden dos fosfatos más. Después de la unión de los tres fosfatos, la gemcitabina finalmente es farmacológicamente activa como trifosfato de gemcitabina (dFdCTP). [19] [21]
Después de ser tres veces fosforilada , la gemcitabina puede disfrazarse de trifosfato de desoxicitidina y se incorpora a nuevas cadenas de ADN que se sintetizan a medida que la célula se replica . [2] [19] [20]
Cuando la gemcitabina se incorpora al ADN, permite que se agregue junto a ella una base de nucleósido nativa o normal. Esto conduce a una "terminación de la cadena enmascarada", porque la gemcitabina es una base "defectuosa", pero debido a su nucleósido nativo vecino elude el sistema de reparación normal de la célula ( reparación por escisión de base ). Por tanto, la incorporación de gemcitabina al ADN de la célula crea un error irreparable que conduce a la inhibición de la síntesis adicional de ADN y, por tanto, a la muerte celular. [2] [19] [20]
La forma de gemcitabina con dos fosfatos unidos (dFdCDP) también tiene actividad; inhibe la enzima ribonucleótido reductasa (RNR), que es necesaria para crear nuevos nucleótidos de ADN. La falta de nucleótidos hace que la célula absorba más componentes que necesita para producir nucleótidos desde el exterior de la célula, lo que también aumenta la absorción de gemcitabina. [2] [19] [20] [22]
La gemcitabina es un profármaco de nucleósido de pirimidina sintético , un análogo de nucleósido en el que los átomos de hidrógeno del carbono 2' de la desoxicitidina se reemplazan por átomos de flúor . [2] [23] [24]
La síntesis que se describe y se muestra a continuación es la síntesis original realizada en los laboratorios de Eli Lilly Company. La síntesis comienza con D-gliceraldehído (R)-2 enantiopuro como material de partida, que puede elaborarse a partir de D-manitol en 2 a 7 pasos. Luego se introduce flúor mediante un método de "bloques de construcción" que utiliza bromodifluoroacetato de etilo . Luego, la reacción de Reformatsky en condiciones estándar producirá una mezcla diastereomérica anti/syn 3:1, con un producto principal. La separación de los diastereómeros se lleva a cabo mediante HPLC, obteniéndose así la gemcitabina anti-3 con un rendimiento del 65%. [23] [24] Diferentes grupos también han desarrollado al menos otros dos métodos de síntesis completa. [24]
La gemcitabina se sintetizó por primera vez en el laboratorio de Larry Hertel en Eli Lilly and Company a principios de la década de 1980. Estaba pensado como fármaco antiviral , pero las pruebas preclínicas demostraron que mataba las células leucémicas in vitro . [25]
A principios de la década de 1990, la gemcitabina se estudió en ensayos clínicos. Los ensayos sobre cáncer de páncreas encontraron que la gemcitabina aumentaba significativamente el tiempo de supervivencia al año y fue aprobada en el Reino Unido en 1995 [10] y aprobada por la FDA en 1996 para el cáncer de páncreas. [4] En 1998, la gemcitabina recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas y, en 2004, fue aprobada para el cáncer de mama metastásico. [4]
Las etiquetas europeas fueron armonizadas por la EMA en 2008. [26]
En 2008, las ventas mundiales de gemcitabina de Lilly ascendieron a unos 1.700 millones de dólares; en ese momento, sus patentes estadounidenses expiraban en 2013 y sus patentes europeas en 2009. [27] El primer genérico se lanzó en Europa en 2009, [7] y se organizaron impugnaciones de patentes en los EE. UU., lo que llevó a la invalidación de un producto clave de Lilly. patente sobre su método para fabricar el medicamento. [28] [29] Las empresas de genéricos comenzaron a vender el medicamento en los EE. UU. en 2010, cuando expiró la patente del producto químico. [29] [8] El litigio sobre patentes en China fue noticia allí y se resolvió en 2010. [30]
En 2017, la gemcitabina se comercializaba con muchas marcas en todo el mundo: Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem. , Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabine, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid , Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemsol, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaz, Gemtero, Gemtra, Gemtro, Gemvic, Gemxit, Gemzar, Gentabim, Genuten, Genvir, Geroam, Gestredos, Getanosan, Getmisi, Gezt, Gitrabin, Gramagen , Haxanit, Jemta, Kalbezar, Medigem, Meditabine, Nabigem, Nallian, Oncogem, Oncoril, Pamigeno, Ribozar, Santabin, Sitagem, Symtabin, Yu Jie, Ze Fei y Zefei. [1]
Debido a que es clínicamente valioso y sólo es útil cuando se administra por vía intravenosa, los métodos para reformularlo para que pueda administrarse por vía oral han sido objeto de investigación. [31] [32] [33]
Se han llevado a cabo investigaciones sobre farmacogenómica y farmacogenética . En 2014, no estaba claro si las pruebas genéticas podrían ser útiles para guiar la dosificación y qué personas responden mejor a la gemcitabina. [19] Sin embargo, parece que la variación en la expresión de las proteínas ( SLC29A1 , SLC29A2 , SLC28A1 y SLC28A3) utilizadas para el transporte de gemcitabina al interior de la célula conduce a variaciones en su potencia. De manera similar, los genes que expresan proteínas que conducen a su inactivación ( desoxicitidina desaminasa , citidina desaminasa y NT5C ) y que expresan sus otras dianas intracelulares ( RRM1 , RRM2 y RRM2B ) conducen a variaciones en la respuesta al fármaco. [19] También se han realizado investigaciones para comprender cómo las mutaciones en los cánceres de páncreas determinan la respuesta a la gemcitabina. [34]
Se ha estudiado como tratamiento para el sarcoma de Kaposi , un cáncer común en personas con SIDA que es poco común en el mundo desarrollado pero no infrecuente en el mundo en desarrollo. [35]
