La proteína Forkhead Box O1 ( FOXO1 ), también conocida como forkhead en rabdomiosarcoma ( FKHR ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOXO1 . [5] FOXO1 es un factor de transcripción que desempeña funciones importantes en la regulación de la gluconeogénesis y la glucogenólisis mediante la señalización de la insulina , y también es fundamental para la decisión de un preadipocito de comprometerse con la adipogénesis . [6] Se regula principalmente mediante la fosforilación de múltiples residuos; su actividad transcripcional depende de su estado de fosforilación. [7] [8]
Función
adipogénesis
Inhibición de la adipogénesis dependiente de FOXO1
FOXO1 regula negativamente la adipogénesis . [9] Actualmente, el mecanismo exacto por el cual esto se logra no se comprende del todo. En el modelo actualmente aceptado, FOXO1 regula negativamente la adipogénesis uniéndose a los sitios promotores de PPARG e impidiendo su transcripción. Se requieren niveles crecientes de PPARG para iniciar la adipogénesis; Al impedir su transcripción, FOXO1 previene el inicio de la adipogénesis. Durante la estimulación por insulina, FOXO1 se excluye del núcleo y posteriormente no puede prevenir la transcripción de PPARG e inhibir la adipogénesis. [10] Sin embargo, existe evidencia sustancial que sugiere que existen otros factores que median la interacción entre FOXO1 y el promotor PPARG, y que la inhibición de la adipogénesis no depende completamente de que FOXO1 impida la transcripción de PPARG. [11] El fracaso en comprometerse con la adipogénesis se debe principalmente a que FOXO1 activo detiene la célula en G0/G1 mediante la activación de objetivos posteriores aún desconocidos, siendo un objetivo putativo SOD2 . [12]
FOXO1 pertenece a la familia forkhead de factores de transcripción que se caracterizan por un dominio fork head distinto . Aún no se ha determinado la función específica de este gen; sin embargo, puede desempeñar un papel en el crecimiento y la diferenciación miogénica . [13] FOXO1 es esencial para el mantenimiento de la pluripotencia de las ESC humanas. Esta función probablemente esté mediada por el control directo por parte de FOXO1 de la expresión de los genes OCT4 y SOX2 mediante la ocupación y activación de sus respectivos promotores. [14] En las células hepáticas, este factor de transcripción parece aumentar la expresión de PEPCK y glucógeno-6-fosfatasa (las mismas enzimas que se bloquean a través de la vía metformina / AMPK / SHP ). El bloqueo de este factor de transcripción ofrece una oportunidad para nuevas terapias para la diabetes mellitus. [15] En las células alfa pancreáticas, FOXO1 es importante para regular la expresión de preproglucagón . [16] En las células beta pancreáticas, FOXO1 media los efectos del péptido 1 similar al glucagón sobre la masa de células beta pancreáticas. [17]
Gluconeogénesis y glucogenólisis.
Representa la exclusión nuclear de FOXO1 regulada por insulina y su efecto sobre la transcripción de glucosa-6 fosfatasa
Cuando el nivel de glucosa en sangre es alto, el páncreas libera insulina al torrente sanguíneo. Luego, la insulina provoca la activación de PI3K , que posteriormente fosforila Akt . Akt luego fosforila FOXO1, provocando exclusión nuclear. [18] [19] Este FOXO1 fosforilado es luego ubiquitinado y degradado por el proteosoma. [20] La fosforilación de FOXO1 es irreversible; esto prolonga el efecto inhibidor de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y la producción hepática de glucosa. Posteriormente, la transcripción de la glucosa 6-fosfatasa disminuye, lo que en consecuencia disminuye las tasas de gluconeogénesis y glucogenólisis . [21] FOXO1 también activa la transcripción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , que es necesaria para la gluconeogénesis. [22] La actividad de FOXO1 también se regula mediante la acetilación inducida por CBP [23] en Lys -242, Lys-245 y Lys-262. Estos residuos de lisina se encuentran dentro del dominio de unión al ADN ; La acetilación inhibe la capacidad de FOXO1 para interactuar con el promotor de la glucosa-6 fosfatasa al disminuir la estabilidad del complejo FOXO1-ADN. Además, esta acetilación aumenta la tasa de fosforilación de Ser-253 por Akt . La mutación de Ser-253 a Ala-253 hace que FOXO1 sea constitutivamente activo. SIRT1 invierte este proceso de acetilación; sin embargo, el mecanismo exacto por el cual SIRT1 desacetila FOXO1 aún está bajo investigación; Actualmente, se cree que la acetilación mitiga la actividad transcripcional de FOXO1 y, por lo tanto, proporciona un nivel adicional de regulación metabólica que es independiente de la vía insulina/PI3K. [24]
apoptosis
FOXO1 puede desempeñar un papel importante en la apoptosis porque AKT lo fosforila e inhibe . [25] Cuando FOXO1 se sobreexpresa en células de cáncer de próstata LNCaP humano , causa apoptosis . [25] Además, FOXO1 regula el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF ( TRAIL ), que causó la apoptosis inducida por FOXO1 en la línea celular de cáncer de próstata humano LAPC4 cuando se utilizó la sobreexpresión mediada por adenovirus FOXO1. [25] FOXO1 regula al alza el ligando Fas ( FasL ) transcripcionalmente, lo que resulta en la muerte celular apoptótica . [25] Además, FOXO1 transactiva la proteína Bim , que es un miembro de la familia Bcl-2 que promueve la apoptosis y desempeña un papel en la vía apoptótica mitocondrial intrínseca. [25] Además, se reveló que la muerte celular inducida por daño en el ADN en células deficientes y competentes en p53 se redujo cuando el FOXO1 humano es silenciado por ARNip . [25] En la diabetes tipo 2, las células beta del páncreas, que normalmente producen insulina, sufren apoptosis, lo que reduce en gran medida la producción de insulina. Los ácidos grasos de las células beta activan FOXO1, lo que provoca la apoptosis de las células beta. [26]
Regulación del ciclo celular
La activación de FOXO1 juega un papel en la regulación de la progresión del ciclo celular . [25] La transcripción y la vida media del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p27KIP1 aumentan cuando FOXO1 está activo. [25] Un estudio detecta que FOXO1 regula la localización nuclear de p27KIP1 en células de la granulosa porcina e impacta la progresión del ciclo celular . [25] Además, la detención del ciclo celular mediada por FOXO1 está relacionada con la supresión de ciclina D1 y ciclina D2 en mamíferos. [25] Se detectó que FOXO1 humano está vinculado con el promotor de ciclina D1 mediante ensayos de inmunoprecipitación de cromatina ( ensayos ChIP ). [25] H215R es un mutante FOXO1 humano, que no puede unirse al FRE canónico para inducir la expresión de p27KIP1, reprimir la actividad del promotor de ciclina D1 y ciclina D2 y fomentar la detención del ciclo celular en la ciclina G1 ( CCNG1 ). [25] Como resultado de eso, la activación de FOXO1 previene el ciclo de división celular en la ciclina G1 ( CCNG1 ) de una de dos maneras, estimulando o suprimiendo la transcripción genética. [25]
Mecanismo de acción
En su estado no fosforilado, FOXO1 se localiza en el núcleo, donde se une a la secuencia de respuesta a la insulina ubicada en el promotor de la glucosa 6-fosfatasa y aumenta su tasa de transcripción. FOXO1, al aumentar la transcripción de glucosa-6-fosfatasa, aumenta indirectamente la tasa de producción de glucosa hepática. [22] Sin embargo, cuando FOXO1 es fosforilado por Akt en Thr-24, Ser-256 y Ser-319, se excluye del núcleo, donde luego se ubiquitina y se degrada. Posteriormente, la fosforilación de FOXO1 por Akt disminuye la producción de glucosa hepática mediante una disminución en la transcripción de la glucosa 6-fosfatasa.
Regulación
Hay tres procesos, a saber, acetilación , fosforilación y ubiquitinación , que son responsables de la regulación de la actividad de la caja O1 del forkhead (FOXO1). [27]
Fosforilación
La fosforilación de la proteína FOXO1 es el resultado de la activación de la vía PI3K/AKT . [27] La quinasa SGK inducible por suero y glucocorticoides también puede fosforilar e inactivar el factor de transcripción FOXO1. [25] FOXO1 se traslada del núcleo al citoplasma y se inactiva mediante fosforilación en sitios bien definidos por las proteínas quinasas AKT/SGK1. [27] El factor de transcripción FOXO1 puede fosforilarse directamente por AKT / SGK1 en tres sitios T24, S256 y S319. [28] Además, FOXO1 pierde sus interacciones con el ADN cuando es fosforilado por AKT / SGK1 porque S256, que es uno de los tres sitios AKT/SGK, cambia la carga del dominio de unión al ADN de una carga positiva a una carga negativa. [27]
Los sustratos de señalización de insulina 1 y 2 de la cascada de señalización de insulina también regulan FOXO1 mediante la fosforilación por AKT . [27] AKT , que se conoce como proteína quinasa B, fosforila FOXO1 y se acumula en el citosol . [27]
La caseína quinasa 1 , una proteína quinasa activada por el factor de crecimiento, también fosforila y potencia FOXO1 y transloca FOXO1 al citoplasma . [27]
Investigación
Debido a que FOXO1 proporciona un vínculo entre la transcripción y el control metabólico de la insulina, también es un objetivo potencial para el control genético de la diabetes tipo 2 . En el modelo murino resistente a la insulina, hay una mayor producción de glucosa hepática debido a una pérdida de la sensibilidad a la insulina; las tasas de gluconeogénesis y glucogenólisis hepática aumentan en comparación con los ratones normales; Es de suponer que esto se debe a que FOXO1 no está regulado. Cuando se repitió el mismo experimento con FOXO1 haploinsuficiente, la sensibilidad a la insulina se restauró parcialmente y posteriormente disminuyó la producción de glucosa hepática. [29] De manera similar, en ratones alimentados con una dieta alta en grasas (HFD), hay una mayor resistencia a la insulina en las células esqueléticas y hepáticas. Sin embargo, cuando se trataron ratones FOXO1 haploinsuficientes con el mismo HFD, hubo una disminución notable en la resistencia a la insulina tanto en las células esqueléticas como en las hepáticas. Este efecto se incrementó significativamente con la administración simultánea de rosiglitazona , que es un fármaco antidiabético comúnmente recetado. [30] Estos resultados crean una oportunidad para un nuevo enfoque basado en terapia génica para aliviar la desensibilización a la insulina en la diabetes tipo 2.
En la diabetes (tanto tipo 1 como tipo 2), la gluconeogénesis en el riñón contribuye más a la glucosa en sangre que en sujetos normales. [31] Mejorar la supresión de FOXO1 por la insulina puede reducir la gluconeogénesis tanto en el hígado como en el riñón. [31]
En ratones alimentados con HFD, la combinación de haploinsuficiencia FOXO1 y Notch-1 fue más eficaz para restaurar la sensibilidad a la insulina que la haploinsuficiencia FOXO1 sola. [32]
Las células productoras de insulina podrían generarse mediante la inhibición de FOXO1 en organoides intestinales generados a partir de células madre intestinales aisladas de tejido adulto. [33]
En la gluconeogénesis , el gen FOXO1 regula los niveles de glucosa debido a la baja producción de glucosa hepática . [27] En ratones, reduce los niveles de glucosa en sangre en ayunas al inhibir la formulación de genes gluconeogénicos . [27]
FOXO1 juega un papel en la protección de las células contra el estrés oxidativo . [27] Parece promover la muerte celular cuando el estrés oxidativo es alto en los tejidos que están involucrados en las complicaciones de la diabetes. [27] En tales situaciones, tiene un papel destructivo en lugar de un papel protector. [27]
En la carcinogénesis , FOXO1 desempeña un papel de supresor de tumores y su inactivación se ha documentado en muchos tipos de cáncer humano . [27] Suprime la supervivencia de las células tumorales al inducir la apoptosis en las células de cáncer de próstata y las células de glioma mediante la regulación positiva de los factores proapoptóticos. [27] El aumento de la activación de FOXO1 puede inhibir la metástasis de las células de cáncer de próstata a otros órganos al suprimir la migración y la invasión o suprimir la actividad transcripcional de Runx2 que contiene el dominio Runt . [27]
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