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Estudio de asociación de todo el genoma

En genómica , un estudio de asociación de todo el genoma ( estudio GWA o GWAS ) es un estudio observacional de un conjunto de variantes genéticas de todo el genoma en diferentes individuos para ver si alguna variante está asociada con un rasgo. Los estudios GWA generalmente se centran en las asociaciones entre polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y rasgos como las principales enfermedades humanas, pero también se pueden aplicar a cualquier otra variante genética y a cualquier otro organismo.

Trazado de Manhattan de un GWAS
Ilustración de un gráfico de Manhattan que muestra varios loci de riesgo fuertemente asociados. Cada punto representa un SNP , con el eje X mostrando la ubicación genómica y el eje Y mostrando el nivel de asociación . Este ejemplo se tomó de un estudio de GWA que investigó la enfermedad de cálculos renales , por lo que los picos indican variantes genéticas que se encuentran con mayor frecuencia en individuos con cálculos renales.

Cuando se aplican a datos humanos, los estudios GWA comparan el ADN de participantes que tienen distintos fenotipos para un rasgo o enfermedad en particular. Estos participantes pueden ser personas con una enfermedad (casos) y personas similares sin la enfermedad (controles), o pueden ser personas con diferentes fenotipos para un rasgo en particular, por ejemplo, la presión arterial. Este enfoque se conoce como fenotipo primero, en el que los participantes se clasifican primero por su(s) manifestación(es) clínica(s), a diferencia del genotipo primero . Cada persona proporciona una muestra de ADN, de la cual se leen millones de variantes genéticas utilizando matrices de SNP . Si hay evidencia estadística significativa de que un tipo de la variante (un alelo ) es más frecuente en personas con la enfermedad, se dice que la variante está asociada con la enfermedad. Luego se considera que los SNP asociados marcan una región del genoma humano que puede influir en el riesgo de enfermedad.

Los estudios GWA investigan el genoma completo, a diferencia de los métodos que prueban específicamente un pequeño número de regiones genéticas preespecificadas. Por lo tanto, los GWAS son un enfoque que no se basa en candidatos , a diferencia de los estudios basados ​​en candidatos específicos de genes . Los estudios GWA identifican SNP y otras variantes en el ADN asociadas con una enfermedad, pero no pueden especificar por sí solos qué genes son causales. [1] [2] [3]

El primer GWAS exitoso publicado en 2002 estudió el infarto de miocardio. [4] Este diseño de estudio se implementó luego en el estudio histórico GWA 2005 que investigó a pacientes con degeneración macular relacionada con la edad , y encontró dos SNP con una frecuencia de alelos significativamente alterada en comparación con los controles sanos. [5] A partir de 2017 , más de 3000 estudios GWA humanos han examinado más de 1800 enfermedades y rasgos, y se han encontrado miles de asociaciones de SNP. [6] Excepto en el caso de enfermedades genéticas raras , estas asociaciones son muy débiles, pero si bien cada asociación individual puede no explicar gran parte del riesgo, brindan información sobre genes y vías críticos y pueden ser importantes cuando se consideran en conjunto .

Fondo

Los estudios GWA suelen identificar variantes comunes con tamaños de efecto pequeños ( abajo a la derecha ). [7]

Dos genomas humanos cualesquiera difieren en millones de formas diferentes. Hay pequeñas variaciones en los nucleótidos individuales de los genomas ( SNP ), así como muchas variaciones más grandes, como deleciones , inserciones y variaciones en el número de copias . Cualquiera de estas puede causar alteraciones en los rasgos de un individuo, o fenotipo , que puede ser cualquier cosa desde el riesgo de enfermedad hasta propiedades físicas como la altura. [8] Alrededor del año 2000, antes de la introducción de los estudios GWA, el principal método de investigación era a través de estudios de herencia de ligamiento genético en familias. Este enfoque había demostrado ser muy útil para los trastornos de un solo gen . [9] [8] [10] Sin embargo, para enfermedades comunes y complejas, los resultados de los estudios de ligamiento genético resultaron difíciles de reproducir. [8] [10] Una alternativa sugerida a los estudios de ligamiento fue el estudio de asociación genética . Este tipo de estudio pregunta si el alelo de una variante genética se encuentra con más frecuencia de lo esperado en individuos con el fenotipo de interés (por ejemplo, con la enfermedad en estudio). Los primeros cálculos sobre el poder estadístico indicaron que este enfoque podría ser mejor que los estudios de ligamiento para detectar efectos genéticos débiles. [11]

Además del marco conceptual, varios factores adicionales permitieron los estudios GWA. Uno fue la aparición de los biobancos , que son repositorios de material genético humano que redujeron en gran medida el costo y la dificultad de recolectar cantidades suficientes de especímenes biológicos para el estudio. [12] Otro fue el Proyecto Internacional HapMap , que, a partir de 2003, identificó la mayoría de los SNP comunes interrogados en un estudio GWA. [13] La estructura de haplobloques identificada por el proyecto HapMap también permitió centrarse en el subconjunto de SNP que describiría la mayor parte de la variación. También el desarrollo de los métodos para genotipar todos estos SNP utilizando matrices de genotipado fue un prerrequisito importante. [14]

Métodos

Ejemplo de cálculo que ilustra la metodología de un estudio de casos y controles de GWA. Se evalúa el recuento de alelos de cada SNP medido (en este caso con una prueba de chi-cuadrado ) para identificar variantes asociadas con el rasgo en cuestión. Los números en este ejemplo se tomaron de un estudio de 2007 sobre la enfermedad de la arteria coronaria (CAD) que mostró que los individuos con el alelo G de SNP1 ( rs1333049 ) estaban sobrerrepresentados entre los pacientes con CAD. [15]
Ilustración de una regresión genotipo-fenotipo simulada para un único SNP. Cada punto representa un individuo. Un GWAS de un rasgo continuo consiste esencialmente en repetir este análisis en cada SNP.

El enfoque más común de los estudios GWA es la configuración de caso-control , que compara dos grandes grupos de individuos, un grupo de control sano y un grupo de casos afectados por una enfermedad. Todos los individuos en cada grupo suelen ser genotipados en SNP conocidos comunes. El número exacto de SNP depende de la tecnología de genotipado, pero normalmente son un millón o más. [7] Para cada uno de estos SNP, luego se investiga si la frecuencia de alelos se altera significativamente entre el caso y el grupo de control. [16] En tales configuraciones, la unidad fundamental para informar los tamaños del efecto es la razón de probabilidades . La razón de probabilidades es la relación de dos probabilidades, que en el contexto de los estudios GWA son las probabilidades de caso para individuos que tienen un alelo específico y las probabilidades de caso para individuos que no tienen ese mismo alelo.

Ejemplo : supongamos que hay dos alelos, T y C. El número de individuos en el grupo de casos que tiene el alelo T está representado por 'A' y el número de individuos en el grupo de control que tiene el alelo T está representado por 'B'. De manera similar, el número de individuos en el grupo de casos que tiene el alelo C está representado por 'X' y el número de individuos en el grupo de control que tiene el alelo C está representado por 'Y'. En este caso, la razón de probabilidades para el alelo T es A:B (que significa 'A a B', en la terminología de probabilidades estándar) dividido por X:Y, que en notación matemática es simplemente (A/B)/(X/Y).

Cuando la frecuencia de alelos en el grupo de casos es mucho mayor que en el grupo de control, la razón de probabilidades es mayor que 1, y viceversa para una frecuencia de alelos menor. Además, un valor P para la significancia de la razón de probabilidades se calcula típicamente usando una prueba de chi-cuadrado simple . Encontrar razones de probabilidades que sean significativamente diferentes de 1 es el objetivo del estudio GWA porque esto demuestra que un SNP está asociado con la enfermedad. [16] Debido a que se prueban tantas variantes, es una práctica estándar requerir que el valor p sea menor que5 × 10 −8 para considerar una variante significativa.

Variaciones en el enfoque de casos y controles . Una alternativa común a los estudios GWA de casos y controles es el análisis de datos fenotípicos cuantitativos, por ejemplo, la altura o las concentraciones de biomarcadores o incluso la expresión genética . Asimismo, se pueden utilizar estadísticas alternativas diseñadas para patrones de dominancia o penetración recesiva . [16] Los cálculos se realizan normalmente utilizando software de bioinformática como SNPTEST y PLINK, que también incluyen soporte para muchas de estas estadísticas alternativas. [15] [17] Los GWAS se centran en el efecto de los SNP individuales. Sin embargo, también es posible que las interacciones complejas entre dos o más SNP ( epistasia ) puedan contribuir a enfermedades complejas. Debido al número potencialmente exponencial de interacciones, detectar interacciones estadísticamente significativas en los datos de GWAS es un desafío tanto computacional como estadístico. Esta tarea se ha abordado en publicaciones existentes que utilizan algoritmos inspirados en la minería de datos. [18] Además, los investigadores intentan integrar los datos de GWA con otros datos biológicos como la red de interacción proteína-proteína para extraer resultados más informativos. [19] [20] A pesar del desafío previamente percibido que plantea la gran cantidad de combinaciones de SNP, un estudio reciente ha revelado con éxito mapas epistáticos completos con una resolución a nivel de genes en plantas/Arabidopsis thaliana [21]

Los mapas de interacción epistática 2D completos apuntan a la señal epistática [22]
Amplíe el mapa epistático completo para un fenotipo de Arabidopsis [22]

Un paso clave en la mayoría de los estudios de GWA es la imputación de genotipos en SNP que no están en el chip de genotipo utilizado en el estudio. [23] Este proceso aumenta en gran medida la cantidad de SNP que se pueden probar para la asociación, aumenta la potencia del estudio y facilita el metanálisis de GWAS en distintas cohortes. La imputación de genotipos se lleva a cabo mediante métodos estadísticos que imputan datos genotípicos a un conjunto de paneles de referencia de haplotipos, que normalmente han sido densamente genotipados utilizando la secuenciación del genoma completo. Estos métodos aprovechan el intercambio de haplotipos entre individuos en tramos cortos de secuencia para imputar alelos. Los paquetes de software existentes para la imputación de genotipos incluyen IMPUTE2, [24] Minimac, Beagle [25] y MaCH. [26]

Además del cálculo de la asociación, es común tener en cuenta cualquier variable que potencialmente podría confundir los resultados. El sexo, la edad y la ascendencia son ejemplos comunes de variables de confusión. Además, también se sabe que muchas variaciones genéticas están asociadas con las poblaciones geográficas e históricas en las que surgieron las mutaciones por primera vez. [27] Debido a esta asociación, los estudios deben tener en cuenta el origen geográfico y étnico de los participantes controlando lo que se llama estratificación de la población . Si no lo hicieran, los estudios podrían producir resultados falsos positivos. [28]

Una vez que se han calculado los odds ratios y los valores P para todos los SNP, un enfoque común es crear un gráfico de Manhattan . En el contexto de los estudios de GWA, este gráfico muestra el logaritmo negativo del valor P como función de la ubicación genómica. Por lo tanto, los SNP con la asociación más significativa se destacan en el gráfico, generalmente como pilas de puntos debido a la estructura de haplobloques. Es importante destacar que el umbral del valor P para la significación se corrige para múltiples problemas de prueba. El umbral exacto varía según el estudio, [29] pero el umbral de significación convencional para todo el genoma es5 × 10 −8 para ser significativo frente a cientos de miles a millones de SNP probados. [7] [16] [30] Los estudios GWA generalmente realizan el primer análisis en una cohorte de descubrimiento, seguido de la validación de los SNP más significativos en una cohorte de validación independiente. [31]

Resultados

Diagrama de asociación regional que muestra los SNP individuales en la región del receptor de LDL y su asociación con los niveles de colesterol LDL . Este tipo de diagrama es similar al diagrama de Manhattan de la sección principal, pero para una sección más limitada del genoma. La estructura de haplobloques se visualiza con una escala de colores y el nivel de asociación se indica en el eje Y izquierdo. El punto que representa el SNP rs73015013 (en la parte superior central) tiene una ubicación alta en el eje Y porque este SNP explica parte de la variación en el colesterol LDL. [32]
Relación entre la frecuencia del alelo menor y el tamaño del efecto de variantes significativas a nivel del genoma en un GWAS de altura.

Se han hecho intentos de crear catálogos completos de SNP que se han identificado a partir de estudios de GWA. [33] A partir de 2009, los SNP asociados con enfermedades se cuentan por miles. [34]

El primer estudio GWA, realizado en 2005, comparó a 96 pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) con 50 controles sanos. [35] Identificó dos SNP con una frecuencia de alelos significativamente alterada entre los dos grupos. Estos SNP se ubicaron en el gen que codifica el factor H del complemento , lo que fue un hallazgo inesperado en la investigación de la DMAE. Los hallazgos de estos primeros estudios GWA impulsaron posteriormente una mayor investigación funcional hacia la manipulación terapéutica del sistema del complemento en la DMAE. [36]

Otra publicación histórica en la historia de los estudios GWA fue el estudio Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC), el estudio GWA más grande jamás realizado en el momento de su publicación en 2007. El WTCCC incluyó 14.000 casos de siete enfermedades comunes (~2.000 individuos para cada una de las siguientes: enfermedad cardíaca coronaria , diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2 , artritis reumatoide , enfermedad de Crohn , trastorno bipolar e hipertensión ) y 3.000 controles compartidos. [15] Este estudio logró descubrir muchos genes asociados con estas enfermedades. [15] [37]

Desde estos primeros estudios de referencia de GWA, ha habido dos tendencias generales. [38] Una ha sido hacia tamaños de muestra cada vez más grandes. En 2018, varios estudios de asociación de todo el genoma están alcanzando un tamaño de muestra total de más de 1 millón de participantes, incluidos 1,1 millones en un estudio de todo el genoma sobre el logro educativo [39] seguido de otro en 2022 con 3 millones de individuos [40] y un estudio de insomnio que contiene 1,3 millones de individuos. [41] La razón es el impulso hacia la detección confiable de SNP de riesgo que tienen tamaños de efecto más pequeños y una frecuencia de alelos más baja. Otra tendencia ha sido hacia el uso de fenotipos definidos más estrictamente, como los lípidos en sangre , la proinsulina o biomarcadores similares. [42] [43] Estos se denominan fenotipos intermedios y sus análisis pueden ser de valor para la investigación funcional de biomarcadores. [44]

Una variante de GWAS utiliza participantes que son parientes de primer grado de personas con una enfermedad. Este tipo de estudio se ha denominado estudio de asociación de todo el genoma por poder ( GWAX ). [45]

Un punto central de debate en los estudios GWA ha sido que la mayoría de las variaciones de SNP encontradas por los estudios GWA están asociadas con solo un pequeño aumento del riesgo de la enfermedad y tienen solo un pequeño valor predictivo. La razón de probabilidades mediana es de 1,33 por SNP de riesgo, y solo unos pocos muestran razones de probabilidades superiores a 3,0. [1] [46] Estas magnitudes se consideran pequeñas porque no explican gran parte de la variación hereditaria. Esta variación hereditaria se estima a partir de estudios de heredabilidad basados ​​en gemelos monocigóticos . [47] Por ejemplo, se sabe que el 40% de la varianza en la depresión se puede explicar por diferencias hereditarias, pero los estudios GWA solo explican una minoría de esta varianza. [47]

Aplicaciones clínicas y ejemplos

Un desafío para el futuro estudio exitoso de GWA es aplicar los hallazgos de una manera que acelere el desarrollo de medicamentos y diagnósticos, incluida una mejor integración de los estudios genéticos en el proceso de desarrollo de medicamentos y un enfoque en el papel de la variación genética en el mantenimiento de la salud como modelo para diseñar nuevos medicamentos y diagnósticos . [48] Varios estudios han analizado el uso de marcadores de SNP de riesgo como un medio para mejorar directamente la precisión del pronóstico . Algunos han encontrado que la precisión del pronóstico mejora, [49] mientras que otros informan solo beneficios menores de este uso. [50] En general, un problema con este enfoque directo es la pequeña magnitud de los efectos observados. Un efecto pequeño en última instancia se traduce en una mala separación de casos y controles y, por lo tanto, solo una pequeña mejora de la precisión del pronóstico. Por lo tanto, una aplicación alternativa es el potencial de los estudios de GWA para dilucidar la fisiopatología . [51]

Tratamiento de la hepatitis C

Uno de esos éxitos está relacionado con la identificación de la variante genética asociada con la respuesta al tratamiento contra el virus de la hepatitis C. En el caso de la hepatitis C de genotipo 1 tratada con interferón-alfa-2a pegilado o interferón-alfa-2b pegilado combinado con ribavirina , un estudio de GWA [52] ha demostrado que los SNP cerca del gen humano IL28B , que codifica el interferón lambda 3, están asociados con diferencias significativas en la respuesta al tratamiento. Un informe posterior demostró que las mismas variantes genéticas también están asociadas con la eliminación natural del virus de la hepatitis C de genotipo 1. [53] Estos importantes hallazgos facilitaron el desarrollo de la medicina personalizada y permitieron a los médicos personalizar las decisiones médicas en función del genotipo del paciente. [54]

eQTL, LDL y enfermedad cardiovascular

El objetivo de dilucidar la fisiopatología también ha llevado a un mayor interés en la asociación entre los SNP de riesgo y la expresión génica de genes cercanos, los llamados estudios de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL). [55] La razón es que los estudios GWAS identifican SNP de riesgo, pero no genes de riesgo, y la especificación de genes está un paso más cerca de objetivos farmacológicos procesables . Como resultado, los principales estudios GWA para 2011 generalmente incluían un análisis eQTL extenso. [56] [57] [58] Uno de los efectos eQTL más fuertes observados para un SNP de riesgo identificado por GWA es el locus SORT1. [42] Los estudios de seguimiento funcional de este locus utilizando ARN interferente pequeño y ratones knock-out de genes han arrojado luz sobre el metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad , que tienen importantes implicaciones clínicas para la enfermedad cardiovascular . [42] [59] [60]

Fibrilación auricular

Por ejemplo, un metaanálisis realizado en 2018 reveló el descubrimiento de 70 nuevos loci asociados con la fibrilación auricular . Se han identificado diferentes variantes asociadas con genes codificadores de factores de transcripción , como TBX3 y TBX5 , NKX2-5 o PITX2 , que están involucrados en la regulación de la conducción cardíaca, en la modulación del canal iónico y en el desarrollo cardíaco. También se identificaron nuevos genes involucrados en la taquicardia ( CASQ2 ) o asociados con la alteración de la comunicación entre células musculares cardíacas ( PKP2 ). [61]

Esquizofrenia

Investigación que utilizó un modelo computacional de predicción de interacción de proteínas de alta precisión (HiPPIP) que descubrió 504 nuevas interacciones proteína-proteína (PPI) asociadas con genes vinculados a la esquizofrenia . [62] [63] [64] Si bien la evidencia que respalda la base genética de la esquizofrenia no es controvertida, un estudio encontró que 25 genes candidatos de esquizofrenia descubiertos a partir de GWAS tenían poca asociación con la esquizofrenia, lo que demuestra que los GWAS por sí solos pueden ser insuficientes para identificar genes candidatos. [65]

Aplicaciones de conservación

Los estudios de GWA a nivel de población pueden utilizarse para identificar genes adaptativos que ayuden a evaluar la capacidad de las especies para adaptarse a las condiciones ambientales cambiantes a medida que el clima global se vuelve más cálido . [66] Esto podría ayudar a determinar el riesgo de extinción de las especies y, por lo tanto, podría ser una herramienta importante para la planificación de la conservación . El uso de estudios de GWA para determinar genes adaptativos podría ayudar a dilucidar la relación entre la diversidad genética neutra y adaptativa .

Aplicaciones agrícolas

Etapas del crecimiento de las plantas y componentes del rendimiento

Los estudios de GWA actúan como una herramienta importante en el mejoramiento de plantas. Con grandes datos de genotipado y fenotipado, los GWAS son poderosos para analizar modos de herencia complejos de caracteres que son componentes importantes del rendimiento, como el número de granos por espiga, el peso de cada grano y la estructura de la planta. En un estudio sobre GWAS en trigo de primavera, los GWAS han revelado una fuerte correlación de la producción de grano con los datos de enraizamiento, biomasa y número de granos por espiga. [67] El estudio de GWA también es un éxito en el estudio de la arquitectura genética de caracteres complejos en el arroz. [68]

Patógenos de plantas

La aparición de patógenos vegetales ha planteado serias amenazas a la salud de las plantas y a la biodiversidad. En este sentido, la identificación de tipos silvestres que tienen resistencia natural a ciertos patógenos podría ser de vital importancia. Además, necesitamos predecir qué alelos están asociados con la resistencia. Los estudios GWA son una herramienta poderosa para detectar las relaciones entre ciertas variantes y la resistencia al patógeno vegetal , lo que resulta beneficioso para el desarrollo de nuevos cultivares resistentes a los patógenos. [69]

Pollo

El primer estudio de GWA en pollos fue realizado por Abasht y Lamont [70] en 2007. Este GWA se utilizó para estudiar el rasgo de gordura en la población F2 hallado previamente. Se encontraron SNP significativamente relacionados en 10 cromosomas (1, 2, 3, 4, 7, 8, 10, 12, 15 y 27).

Limitaciones

Los estudios GWA tienen varios problemas y limitaciones que pueden solucionarse mediante un control de calidad y una configuración de estudio adecuados. La falta de grupos de casos y controles bien definidos, el tamaño insuficiente de la muestra y el control para la estratificación de la población son problemas comunes. [2] En cuanto al problema estadístico de las pruebas múltiples, se ha observado que "el enfoque GWA puede ser problemático porque la enorme cantidad de pruebas estadísticas realizadas presenta un potencial sin precedentes de resultados falsos positivos ". [2] Es por eso que todos los GWAS modernos utilizan un umbral de valor p muy bajo. Además de problemas fácilmente corregibles como estos, han surgido algunos problemas más sutiles pero importantes. Un estudio GWA de alto perfil que investigó a individuos con vidas muy largas para identificar SNP asociados con la longevidad es un ejemplo de esto. [71] La publicación fue objeto de escrutinio debido a una discrepancia entre el tipo de matriz de genotipado en el grupo de casos y control, lo que provocó que varios SNP se resaltaran falsamente como asociados con la longevidad. [72] El estudio fue posteriormente retractado , [73] pero luego se publicó un manuscrito modificado. [74] Actualmente, muchos estudios de análisis de grupos de genoma completo controlan la matriz de genotipado. Si existen diferencias sustanciales entre los grupos en cuanto al tipo de matriz de genotipado, como sucede con cualquier factor de confusión, los estudios de análisis de grupos de genoma completo podrían dar como resultado un falso positivo. Otra consecuencia es que dichos estudios no pueden detectar la contribución de mutaciones muy raras que no están incluidas en la matriz o que no pueden imputarse. [75]

Además, los estudios GWA identifican variantes de riesgo candidatas para la población de la que se realiza su análisis, y como la mayoría de los estudios GWA provienen históricamente de bases de datos europeas, existe una falta de traducción de las variantes de riesgo identificadas a otras poblaciones no europeas. [76] Por ejemplo, los estudios GWA para enfermedades como la enfermedad de Alzheimer se han realizado principalmente en poblaciones caucásicas, lo que no proporciona una visión adecuada de otras poblaciones étnicas, incluidos los afroamericanos o los asiáticos orientales . Las estrategias alternativas sugeridas implican el análisis de ligamiento . [77] [78] Más recientemente, el precio rápidamente decreciente de la secuenciación del genoma completo también ha proporcionado una alternativa realista a los estudios GWA basados ​​en matrices de genotipado . La secuenciación de alto rendimiento tiene el potencial de eludir algunas de las deficiencias de los GWA sin secuenciación. [79] El apareamiento selectivo entre rasgos puede inflar las estimaciones de similitud del fenotipo genético. [80]

Mapeo fino

Las matrices de genotipado diseñadas para GWAS se basan en el desequilibrio de ligamiento para proporcionar cobertura de todo el genoma mediante la genotipificación de un subconjunto de variantes. Debido a esto, es poco probable que las variantes asociadas informadas sean las variantes causales reales. Las regiones asociadas pueden contener cientos de variantes que abarcan grandes regiones y muchos genes diferentes, lo que dificulta la interpretación biológica de los loci de GWAS. El mapeo fino es un proceso para refinar estas listas de variantes asociadas a un conjunto creíble que probablemente incluya la variante causal.

El mapeo fino requiere que todas las variantes en la región asociada hayan sido genotipadas o imputadas (cobertura densa), un control de calidad muy estricto que dé como resultado genotipos de alta calidad y tamaños de muestra grandes suficientes para separar las señales altamente correlacionadas. Existen varios métodos diferentes para realizar el mapeo fino, y todos los métodos producen una probabilidad posterior de que una variante en ese locus sea causal. Debido a que los requisitos suelen ser difíciles de satisfacer, todavía hay ejemplos limitados de estos métodos que se aplican de manera más general.

Véase también

Referencias

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