El síndrome de Andersen-Tawil , también llamado síndrome de Andersen y síndrome de QT largo 7 , es un trastorno genético poco común que afecta a varias partes del cuerpo. Las tres características predominantes del síndrome de Andersen-Tawil incluyen alteraciones de la función eléctrica del corazón caracterizadas por una anomalía observada en un electrocardiograma (un intervalo QT largo ) y una tendencia a ritmos cardíacos anormales , características físicas que incluyen orejas de implantación baja y una mandíbula inferior pequeña , y períodos intermitentes de debilidad muscular conocidos como parálisis periódica hipocalémica . [1]
El síndrome de Andersen-Tawil se hereda con un patrón autosómico dominante . En la mayoría de los casos, está causado por una mutación en el gen KCNJ2 , que codifica un canal iónico que transporta potasio fuera de las células del músculo cardíaco . Las arritmias observadas en esta afección se pueden tratar con flecainida o betabloqueantes , pero a veces puede ser necesario un desfibrilador implantable . La parálisis periódica se puede tratar con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida . La afección es muy rara y se estima que afecta a una persona de cada millón. Los tres grupos de características observadas en esta afección fueron descritos por primera vez en 1971 por Ellen Andersen , y Rabi Tawil realizó importantes contribuciones a su comprensión.
El síndrome de Andersen-Tawil comprende clásicamente tres grupos de características: función eléctrica anormal del corazón, parálisis periódica hipocalémica y características físicas características, aunque algunas de las personas afectadas no presentarán todos los aspectos de la afección. [2]
El síndrome de Andersen-Tawil afecta al corazón al prolongar el intervalo QT , una medida del tiempo que tarda el corazón en relajarse después de cada latido. Esto, como en otras formas de síndrome de QT largo, puede provocar ritmos cardíacos anormales , como ectopia ventricular o taquicardia ventricular que causa palpitaciones . [2] La taquicardia ventricular observada en el síndrome de Andersen-Tawil a menudo adopta una forma conocida como taquicardia ventricular bidireccional. Las arritmias observadas en asociación con la afección pueden causar muerte cardíaca súbita, pero el riesgo de que esto ocurra es menor que en otras formas de síndrome de QT largo. [1]
Las anomalías físicas asociadas con el síndrome de Andersen-Tawil afectan típicamente la cabeza, la cara, las extremidades y la columna vertebral. Las anomalías de la cabeza y la cara incluyen una mandíbula inferior inusualmente pequeña ( micrognatia ), orejas de implantación baja, ojos muy separados ( hipertelorismo ), una frente y una raíz nasal anchas, un paladar alto y arqueado o hendido y una cabeza larga y estrecha ( escafocefalia ). [3] Las anomalías de las extremidades y la columna vertebral incluyen una curvatura anormal de los dedos, en particular el quinto dedo ( clinodactilia ), dedos de las manos o de los pies fusionados ( sindactilia ), estatura baja y una columna vertebral curvada ( escoliosis ). [3]
La tercera característica clave del síndrome de Andersen-Tawil es la debilidad muscular intermitente. Esta puede durar desde segundos hasta minutos, pero en algunos casos puede durar días seguidos. La debilidad suele aparecer en momentos en que los niveles de potasio en la sangre son inferiores a lo normal ( hipocalemia ), y se denomina parálisis periódica hipocalémica. Sin embargo, esta debilidad puede aparecer en momentos en que los niveles de potasio son normales, desencadenada por otros factores, como el ejercicio, el frío o incluso la menstruación. [3]
El síndrome de Andersen-Tawil es un trastorno genético que, en la mayoría de los casos, está causado por mutaciones en el gen KCNJ2 . La afección suele heredarse de uno de los padres de forma autosómica dominante , pero puede producirse debido a una nueva mutación genética en la persona afectada. [3]
Se han descrito dos tipos de síndrome de Andersen-Tawil, que se distinguen por la anomalía genética detectada. El tipo 1 de Andersen-Tawil, que representa alrededor del 60% de los casos, está causado por mutaciones en el gen KCNJ2 . [4] En el tipo 2 de Andersen-Tawil, que representa alrededor del 40% de los casos, no se identifica una mutación en el gen KCNJ2 . Se han identificado mutaciones en un gen relacionado que codifica un canal de iones de potasio similar, KCNJ5 , en algunas de las personas con el tipo 2 de Andersen-Tawil, pero en muchos casos no se encuentra una mutación genética. [1]
La proteína producida por el gen KCNJ2 forma un canal iónico que transporta iones de potasio a las células musculares . Este canal específico (el canal de potasio rectificador de entrada Kir2.1 ) transporta una corriente de potasio conocida como I K1 que es responsable de establecer el potencial de membrana en reposo de las células musculares y, por lo tanto, es fundamental para mantener las funciones normales del músculo esquelético y cardíaco . [3] Las mutaciones patógenas en el gen KCNJ2 alteran la estructura y función habituales de los canales de potasio o impiden que los canales se inserten correctamente en la membrana celular. Muchas mutaciones impiden que una molécula llamada PIP2 se una a los canales y regule eficazmente su actividad. Estos cambios interrumpen el flujo de iones de potasio, lo que lleva a la parálisis periódica y los ritmos cardíacos anormales característicos del síndrome de Andersen-Tawil. [4]
El síndrome de Andersen-Tawil aumenta el riesgo de ritmos cardíacos anormales al alterar las señales eléctricas que se utilizan para coordinar las células cardíacas individuales . La mutación genética altera un canal iónico responsable del flujo de potasio, lo que reduce la corriente / K1 . Esto prolonga el potencial de acción cardíaco (el patrón característico de cambios de voltaje a través de la membrana celular que se produce con cada latido cardíaco) y despolariza el potencial de membrana en reposo de las células cardíacas y del músculo esquelético . [3]
Las células musculares cardíacas y esqueléticas, cuando están relajadas, tienen menos iones cargados positivamente en el lado interno de su membrana celular que en el lado externo, lo que se conoce como membranas polarizadas. [5] La corriente iónica principal responsable de mantener esta polaridad es / K1 , y una disminución de esta corriente conduce a una menor polaridad en reposo, o un potencial de membrana en reposo despolarizado. Cuando estas células se contraen , los iones cargados positivamente, como el sodio y el calcio, ingresan a la célula a través de canales iónicos, despolarizando o invirtiendo esta polaridad. Después de que se ha producido una contracción, la célula restaura su polaridad (o se repolariza) al permitir que los iones cargados positivamente, como el potasio, abandonen la célula, restaurando la membrana a su estado relajado y polarizado. [5] La mutación genética encontrada en aquellos con Andersen-Tawil disminuye el flujo de potasio, lo que ralentiza la tasa de repolarización que se puede ver en células musculares cardíacas individuales como un potencial de acción más largo y en el ECG de superficie como un intervalo QT prolongado. [3]
Los potenciales de acción prolongados pueden provocar arritmias a través de varios mecanismos potenciales. La ectopia ventricular frecuente y la TV bidireccional típicas del síndrome de Andersen-Tawil se inician por un latido desencadenante en forma de posdespolarización . Las posdespolarizaciones tempranas, que ocurren antes de que la célula se haya repolarizado completamente, surgen debido a la reactivación de los canales de calcio y sodio que normalmente estarían inactivados hasta que se produzca el siguiente latido cardíaco. [6] En las condiciones adecuadas, la reactivación de estas corrientes puede provocar una mayor despolarización de la célula, facilitada por el intercambiador de sodio-calcio . [6] Las posdespolarizaciones tempranas pueden ocurrir como eventos únicos, pero pueden ocurrir repetidamente, lo que lleva a múltiples activaciones rápidas de la célula. [6] Las posdespolarizaciones tardías, que ocurren después de que se ha completado la repolarización, surgen de la liberación espontánea de calcio del depósito de calcio intracelular conocido como retículo sarcoplásmico . Esta liberación de calcio luego sale de la célula a través del intercambiador de sodio y calcio a cambio de sodio, lo que genera una corriente neta entrante y despolariza la membrana celular. [6] Si esta corriente transitoria entrante es suficientemente grande, se desencadena un potencial de acción prematuro.
La debilidad muscular observada en aquellos con síndrome de Andersen-Tawil surge de la despolarización del potencial de membrana en reposo causada por una disminución en / K1 . [3] El potencial de membrana en reposo despolarizado significa que los canales de sodio que son responsables de iniciar los potenciales de acción no pueden recuperarse completamente de la inactivación, lo que conduce a una membrana menos excitable y una contracción muscular menos enérgica. [3]
Los mecanismos subyacentes a las anomalías esqueléticas observadas en el síndrome de Andersen-Tawil no se han explicado por completo. Entre las posibilidades se encuentran la alteración de la función de los osteoclastos , células que regulan el crecimiento óseo, o la alteración de la cascada de señalización de las proteínas morfogenéticas óseas . [3]
El síndrome de Andersen-Tawil generalmente se diagnostica en base a los síntomas, los hallazgos en el examen y los resultados de un electrocardiograma . [3] Se han propuesto criterios de diagnóstico clínico que sugieren que se puede realizar un diagnóstico si se cumplen dos de los siguientes cuatro criterios: (1) parálisis periódica; (2) arritmias ventriculares (latidos ectópicos ventriculares frecuentes o taquicardia ventricular), un intervalo QT prolongado cuando se corrige por frecuencia y/o una onda U prominente; (3) al menos dos de las siguientes características dismórficas: orejas de implantación baja, ojos muy separados, mandíbula pequeña, clinodactilia del quinto dedo y sindactilia; y (4) un miembro de la familia con síndrome de Andersen-Tawil confirmado. [3]
Las pruebas genéticas pueden utilizarse para identificar la mutación específica en una persona afectada, lo que, de detectarse, puede ayudar a evaluar a los miembros de la familia. [3] Otras investigaciones que pueden ser útiles para realizar un diagnóstico incluyen la monitorización ambulatoria del ECG para evaluar las arritmias, la medición de los niveles de potasio en sangre al inicio y durante los períodos de debilidad, y la medición de la función tiroidea . [7]
El diagnóstico diferencial de un intervalo QT prolongado incluye otras formas de síndrome de QT largo, como el síndrome de Romano-Ward, en el que solo se ve afectada la actividad eléctrica del corazón sin afectar a ningún otro órgano; el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen, en el que un intervalo QT prolongado se combina con sordera congénita ; y el síndrome de Timothy , en el que un intervalo QT prolongado se combina con anomalías en la estructura del corazón, además del trastorno del espectro autista . [8] La ectopia ventricular frecuente y la taquicardia ventricular bidireccional observadas en el síndrome de Andersen-Tawil también pueden ocurrir en la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica . [2]
La debilidad intermitente observada en el síndrome de Andersen-Tawil también ocurre en otras formas de parálisis periódica: parálisis periódica hipocalémica, parálisis periódica hipercalémica y paramiotonía congénita . [7]
El síndrome de Andersen-Tawil es una enfermedad genética que no se puede curar. Sin embargo, muchos de sus síntomas, como los desmayos debidos a ritmos cardíacos anormales o la parálisis periódica, se pueden tratar con éxito con medicamentos o dispositivos implantables. La rareza de la enfermedad significa que muchos de estos tratamientos se basan en opiniones consensuadas, ya que hay muy pocos pacientes para realizar ensayos clínicos con la potencia adecuada . [3]
Se deben evitar los medicamentos que prolongan aún más el intervalo QT, como el sotalol y la amiodarona , ya que estos medicamentos pueden promover ritmos cardíacos anormales. [3] Se pueden encontrar listas de medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QT en línea . [9] También se deben evitar los medicamentos que reducen los niveles sanguíneos de potasio, como los diuréticos como la furosemida y la bendroflumetiazida, ya que pueden empeorar la tendencia a la parálisis periódica y las arritmias. [3] Por el contrario, los suplementos que contienen potasio para aumentar los niveles de potasio en sangre pueden ser útiles. [3] Se debe desalentar el deporte muy extenuante o competitivo, ya que puede aumentar el riesgo de arritmias, aunque se debe alentar el ejercicio suave. [8]
Al igual que en otras formas del síndrome de QT largo que predisponen a los afectados a peligrosas alteraciones del ritmo cardíaco, el riesgo de arritmias se puede reducir tomando betabloqueantes como el propranolol, que bloquean los efectos de la adrenalina en el corazón. [3] Otros fármacos antiarrítmicos como la flecainida y el verapamilo también pueden ser útiles. [3] Las personas con mayor riesgo de arritmias recurrentes, como las que ya han tenido un paro cardíaco, pueden beneficiarse de un desfibrilador cardioversor implantable , un pequeño dispositivo implantado debajo de la piel que puede detectar arritmias peligrosas y tratarlas automáticamente con una pequeña descarga eléctrica . [3]
La parálisis periódica puede mejorarse tomando inhibidores de la anhidrasa carbónica como la acetazolamida . [3]
El síndrome de Andersen-Tawil es muy poco frecuente y hasta 2013 se habían descrito aproximadamente 200 casos en la literatura médica. [3] Se estima que la afección afecta a una persona de cada 1.000.000. [3]
Aunque Klein probablemente había hecho una descripción de la enfermedad en 1963, [3] el síndrome de Andersen-Tawil recibe su nombre de Ellen Andersen, quien describió la tríada de síntomas en 1971, [10] y Rabi Tawil, quien hizo contribuciones significativas a la comprensión de la enfermedad en 1994. [11] [12]