Las proteínas morfogenéticas óseas ( BMP ) son un grupo de factores de crecimiento también conocidos como citoquinas y metabológenos . [1] Originalmente descubiertas por su capacidad para inducir la formación de hueso y cartílago , ahora se considera que las BMP constituyen un grupo de señales morfogenéticas fundamentales que orquestan la arquitectura tisular en todo el cuerpo. [2] El importante funcionamiento de las señales de BMP en fisiología se enfatiza por la multitud de funciones de la señalización desregulada de BMP en procesos patológicos. Las enfermedades cancerosas a menudo implican una mala regulación del sistema de señalización de BMP. La ausencia de señalización de BMP es, por ejemplo, un factor importante en la progresión del cáncer de colon [3] y, a la inversa, la sobreactivación de la señalización de BMP después de la esofagitis inducida por reflujo provoca el esófago de Barrett y, por lo tanto, es fundamental en el desarrollo del adenocarcinoma de esófago . [4]
Las BMP humanas recombinantes (rhBMP) se utilizan en aplicaciones ortopédicas como fusiones espinales , seudoartrosis y cirugía oral. rhBMP-2 y rhBMP-7 están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para algunos usos. rhBMP-2 provoca más crecimiento óseo que cualquier otra BMP y se utiliza ampliamente sin autorización .
Las BMP para uso clínico se producen mediante tecnología de ADN recombinante (BMP humanas recombinantes; rhBMP). Actualmente, las BMP-2 y BMP-7 recombinantes están aprobadas para uso humano. [5]
Las rhBMP se utilizan en cirugías bucales. [6] [7] [8] BMP-7 también ha encontrado recientemente su uso en el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC). Se ha demostrado en modelos animales murinos que BMP-7 revierte la pérdida de glomérulos debido a la esclerosis .
Un estudio de 2022 realizado por investigadores de la Clínica Mayo , la Universidad de Maastricht y Ethris GmBH, una empresa de biotecnología que se centra en terapias de ARN, encontró que el ARNm modificado químicamente que codifica BMP-2 promovía la curación dependiente de la dosis de las osteotomías femorales en ratas macho. Las moléculas de ARNm se formaron complejos con partículas de lípidos no virales , se cargaron en esponjas y se implantaron quirúrgicamente en los defectos óseos. Permanecieron localizados alrededor del sitio de aplicación. En comparación con la recepción directa de rhBMP-2, los tejidos óseos regenerados después del tratamiento con ARNm mostraron una resistencia superior y una menor formación de callos masivos. [9]
Aunque rhBMP-2 y rhBMP-7 se utilizan en el tratamiento de una variedad de afecciones relacionadas con los huesos, incluidas fusiones y pseudoartrosis espinales , no se comprenden los riesgos de este tratamiento no indicado en la etiqueta. [10] Si bien las rhBMP están aprobadas para aplicaciones específicas (fusiones espinales lumbares con abordaje anterior y seudoartrosis de tibia), hasta el 85 % de todo el uso de BMP no está indicado en la etiqueta . [10] rhBMP-2 se utiliza ampliamente en otras técnicas de fusión espinal lumbar (por ejemplo, mediante un abordaje posterior, fusiones cervicales anteriores o posteriores [10] ).
En 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó rhBMP-7 (también conocido como OP-1 ; Stryker Biotech ) como exención de dispositivo humanitario como alternativa al autoinjerto en pseudoartrosis de huesos largos. [10] En 2004, la exención del dispositivo humanitario se amplió como alternativa al autoinjerto para la fusión posterolateral. [10] En 2002, se aprobó rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) para fusiones intersomáticas lumbares anteriores (ALIF) con un dispositivo de fusión lumbar. [10] En 2008 se aprobó para reparar la pseudoartrosis lumbar posterolateral, fracturas abiertas de la diáfisis de la tibia con fijación con clavos intramedulares . [10] En estos productos, las BMP se administran al sitio de la fractura incorporándolas a un implante óseo y se liberan gradualmente para permitir la formación de hueso, ya que la estimulación del crecimiento mediante las BMP debe localizarse y mantenerse durante algunas semanas. Las BMP se eluyen a través de una matriz de colágeno purificada que se implanta en el lugar de la fractura. [5] La rhBMP-2 ayuda al crecimiento óseo mejor que cualquier otra rhBMP, por lo que se utiliza mucho más ampliamente en la práctica clínica. [5] Existe "poco debate o controversia" sobre la eficacia de rhBMP-2 para hacer crecer el hueso y lograr fusiones espinales, [5] y Medtronic genera 700 millones de dólares en ventas anuales de su producto. [11]
La proteína morfogenética ósea (rhBMP) no debe usarse de forma rutinaria en ningún tipo de fusión de la columna cervical anterior, como en la discectomía y fusión cervical anterior . [12] Hay informes de que esta terapia causa inflamación de los tejidos blandos , lo que a su vez puede causar complicaciones potencialmente mortales debido a la dificultad para tragar y la presión sobre el tracto respiratorio . [12]
Las BMP interactúan con receptores específicos de la superficie celular, conocidos como receptores de proteínas morfogenéticas óseas (BMPR).
La transducción de señales a través de BMPR da como resultado la movilización de miembros de la familia de proteínas SMAD . Las vías de señalización que involucran BMP, BMPR y SMAD son importantes en el desarrollo del corazón, el sistema nervioso central y el cartílago, así como en el desarrollo óseo posnatal.
Tienen un papel importante durante el desarrollo embrionario en el patrón embrionario y la formación esquelética temprana. Como tal, la alteración de la señalización de BMP puede afectar el plan corporal del embrión en desarrollo. Por ejemplo, BMP4 y sus inhibidores noggin y chordin ayudan a regular la polaridad del embrión (es decir, el patrón de atrás hacia adelante). Específicamente, BMP-4 y sus inhibidores desempeñan un papel importante en la neurulación y el desarrollo de la placa neural . BMP-4 indica a las células del ectodermo que se conviertan en células de la piel, pero la secreción de inhibidores por el mesodermo subyacente bloquea la acción de BMP-4 para permitir que el ectodermo continúe con su curso normal de desarrollo de células neurales. Además, la secreción de BMP por la placa del techo en la médula espinal en desarrollo ayuda a especificar las interneuronas sensoriales dorsales. [13]
Como miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta, la señalización de BMP regula una variedad de patrones embrionarios durante el desarrollo fetal y embrionario. Por ejemplo, la señalización de BMP controla la formación temprana del conducto de Müller (MD), que es una estructura tubular en la etapa temprana del desarrollo embrionario y eventualmente se convierte en el tracto reproductivo femenino. La inhibición química de las señales de BMP en embriones de pollo causó una interrupción de la invaginación de la MD y bloqueó el engrosamiento epitelial de la región de formación de MD, lo que indica que las señales de BMP desempeñan un papel en el desarrollo temprano de la MD. [14] Además, la señalización de BMP está implicada en la formación del intestino anterior y posterior, [15] el patrón de las vellosidades intestinales y la diferenciación endocárdica. Las vellosidades contribuyen a aumentar la absorción eficaz de nutrientes ampliando la superficie del intestino delgado. La ganancia o pérdida de función de la señalización de BMP alteró el patrón de los grupos y la aparición de vellosidades en el modelo intestinal de ratón. [16] La señal de BMP derivada del miocardio también participa en la diferenciación endocárdica durante el desarrollo del corazón. La señal de BMP inhibida en el modelo embrionario del pez cebra causó una fuerte reducción de la diferenciación endocárdica, pero tuvo poco efecto en el desarrollo del miocardio. [17] Además, se requiere la diafonía Notch-Wnt-Bmp para el patrón radial durante el desarrollo de la cóclea del ratón de manera antagónica. [18]
Las mutaciones en las BMP y sus inhibidores están asociadas con una serie de trastornos humanos que afectan al esqueleto.
Varias BMP también se denominan "proteínas morfogenéticas derivadas del cartílago" (CDMP), mientras que otras se denominan " factores de diferenciación del crecimiento " (GDF).
Las BMP también participan en la adipogénesis y la regulación funcional del tejido adiposo. [19] BMP4 favorece la adipogénesis blanca, mientras que BMP7 activa la funcionalidad de la grasa parda; Los inhibidores de BMP también participan en esta regulación [19]
Originalmente se descubrieron siete de estas proteínas. De estos, seis (BMP2 a BMP7) pertenecen a la superfamilia de proteínas beta del factor de crecimiento transformante . BMP1 es una metaloproteasa . Desde entonces, se han descubierto trece BMP más, todas ellas pertenecientes a la familia TGF-beta, lo que eleva el total a veinte. [5] La nomenclatura actual sólo reconoce 13, ya que muchos otros se incluyen en la denominación de factores de diferenciación de crecimiento.
Desde la época de Hipócrates se sabe que el hueso tiene un considerable potencial de regeneración y reparación. Nicholas Senn, cirujano del Rush Medical College de Chicago, describió la utilidad de los implantes óseos descalcificados antisépticos en el tratamiento de la osteomielitis y determinadas deformidades óseas. [21] Pierre Lacroix propuso que podría haber una sustancia hipotética, la osteogenina, que podría iniciar el crecimiento óseo. [22]
Marshall R. Urist demostró la base biológica de la morfogénesis ósea . Urist hizo el descubrimiento clave de que segmentos de hueso desmineralizados y liofilizados inducían la formación de hueso nuevo cuando se implantaban en bolsas musculares en conejos. Este descubrimiento fue publicado en 1965 por Urist en Science . [23] Urist propuso el nombre "Proteína Morfogenética Ósea" en la literatura científica en el Journal of Dental Research en 1971. [24]
La inducción ósea es una cascada secuencial de varios pasos. Los pasos clave en esta cascada son la quimiotaxis , la mitosis y la diferenciación . Los primeros estudios realizados por Hari Reddi desentrañaron la secuencia de eventos involucrados en la morfogénesis ósea inducida por la matriz ósea. [25] Sobre la base del trabajo anterior, parecía probable que hubiera morfógenos presentes en la matriz ósea. Utilizando una batería de bioensayos para la formación ósea, se llevó a cabo un estudio sistemático para aislar y purificar supuestas proteínas morfogenéticas óseas.
Un obstáculo importante para la purificación fue la insolubilidad de la matriz ósea desmineralizada. Para superar este obstáculo, Hari Reddi y Kuber Sampath utilizaron extractantes disociativos, como guanidina HCL 4 M , urea 8 M o SDS al 1 % . [26] El extracto soluble solo o los residuos insolubles solos fueron incapaces de inducir hueso nuevo. Este trabajo sugirió que la actividad osteogénica óptima requiere una sinergia entre el extracto soluble y el sustrato colágeno insoluble. No solo representó un avance significativo hacia la purificación final de proteínas morfogenéticas óseas por parte del laboratorio Reddi, [27] [28] sino que, en última instancia, también permitió la clonación de BMP por parte de John Wozney y sus colegas del Genetics Institute. [29]
A un precio de entre 6.000 y 10.000 dólares por un tratamiento típico, las BMP pueden ser costosas en comparación con otras técnicas como el injerto óseo . [ cita necesaria ] Sin embargo, este costo suele ser mucho menor que los costos requeridos con la revisión ortopédica en múltiples cirugías.
Si bien hay poco debate sobre el éxito clínico de las rhBMP, [5] existe controversia sobre su uso. Es común que a los cirujanos ortopédicos se les pague por su contribución al desarrollo de un nuevo producto, [30] [31] pero algunos de los cirujanos responsables de los estudios originales apoyados por Medtronic sobre la eficacia de rhBMP-2 han sido acusados de Sesgos y conflictos de intereses. [32] Por ejemplo, un cirujano, autor principal de cuatro de estos artículos de investigación, no reveló ningún vínculo financiero mientras estuvo con la empresa en tres de los artículos; [33] Medtronic le pagó más de 4 millones de dólares. [33] En otro estudio, el autor principal no reveló ningún vínculo financiero con Medtronic; La empresa le pagó al menos 11 millones de dólares. [33] En una serie de 12 publicaciones, los vínculos financieros medios de los autores con Medtronic fueron de 12 a 16 millones de dólares. [34] En aquellos estudios que tuvieron más de 20 y 100 pacientes, uno o más autores tenían vínculos financieros de $1 millón y $10 millones, respectivamente. [34] Los primeros ensayos clínicos que utilizaron rhBMP-2 no informaron los eventos adversos asociados con el tratamiento. En las 13 publicaciones originales patrocinadas por la industria relacionadas con la seguridad, no hubo eventos adversos en 780 pacientes. [34] Desde entonces se ha revelado que pueden surgir posibles complicaciones del uso, incluido el desplazamiento del implante, hundimiento, infección , eventos urogenitales y eyaculación retrógrada . [33] [34]
Según un estudio realizado por el Departamento de Medicina Familiar de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, el uso de BMP aumentó rápidamente, del 5,5% de los casos de fusión en 2003 al 28,1% de los casos de fusión en 2008. El uso de BMP fue mayor entre pacientes con antecedentes cirugía y entre aquellos que se someten a procedimientos de fusión complejos (abordaje anterior y posterior combinado, o más de 2 niveles de disco). Las complicaciones médicas graves, las complicaciones de las heridas y las tasas de rehospitalización a los 30 días fueron casi idénticas con o sin BMP. Las tasas de reoperación también fueron muy similares, incluso después de estratificar por cirugía previa o complejidad quirúrgica, y después de ajustar por características demográficas y clínicas. En promedio, los cargos hospitalarios ajustados por operaciones que involucraban BMP fueron alrededor de $15,000 más que los cargos hospitalarios por fusiones sin BMP, aunque el reembolso bajo el sistema de Grupos relacionados con el diagnóstico de Medicare promedió sólo alrededor de $850 más. Un número significativamente menor de pacientes que recibieron BMP fueron dados de alta a un centro de enfermería especializada. [35]
