Dasatinib , que se comercializa bajo la marca Sprycel , entre otras, es un medicamento de terapia dirigida que se utiliza para tratar ciertos casos de leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA). [3] Específicamente, se utiliza para tratar casos que son positivos para el cromosoma Filadelfia (Ph+). [3] Se toma por vía oral . [3]
Los efectos adversos comunes incluyen glóbulos blancos bajos , plaquetas bajas , anemia , hinchazón , sarpullido y diarrea. [3] Los efectos adversos graves pueden incluir sangrado, edema pulmonar , insuficiencia cardíaca y síndrome de QT prolongado . [3] El uso durante el embarazo puede resultar en daño al bebé. [3] Es un inhibidor de la tirosina quinasa y actúa bloqueando una serie de tirosina quinasas como Bcr-Abl y la familia de quinasas Src . [3]
El dasatinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos y en la Unión Europea en 2006. [3] [2] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4]
Dasatinib se utiliza para tratar a personas con leucemia mieloide crónica y personas con leucemia linfoblástica aguda que son positivas para el cromosoma Filadelfia . [5]
En la UE, el dasatinib está indicado para niños con
y adultos con
Los efectos secundarios más comunes son infección , supresión de la médula ósea (disminución del número de leucocitos , eritrocitos y trombocitos ), [6] dolor de cabeza , hemorragia (sangrado), derrame pleural (líquido alrededor de los pulmones), disnea (dificultad para respirar), diarrea , vómitos , náuseas (sensación de malestar), dolor abdominal (dolor de vientre), erupción cutánea , dolor musculoesquelético , cansancio , hinchazón en las piernas y los brazos y en la cara , fiebre . [2] La neutropenia y la mielosupresión fueron efectos tóxicos comunes. Quince personas (de 84, es decir, el 18%) en el estudio mencionado anteriormente desarrollaron derrames pleurales , que era un efecto secundario sospechoso de dasatinib. Algunas de estas personas requirieron toracocentesis o pleurodesis para tratar los derrames. Otros eventos adversos incluyeron diarrea leve a moderada, edema periférico y dolor de cabeza . Un pequeño número de personas desarrollaron pruebas de función hepática anormales que volvieron a la normalidad sin ajustes de dosis. También se observó hipocalcemia leve , pero no pareció causar problemas significativos. Se detectaron varios casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) en personas tratadas con dasatinib, [7] posiblemente debido a daño de las células endoteliales pulmonares . [8]
El 11 de octubre de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció que el dasatinib puede aumentar el riesgo de una afección rara pero grave en la que hay presión arterial anormalmente alta en las arterias de los pulmones ( hipertensión pulmonar , HAP). [9] Los síntomas de la HAP pueden incluir dificultad para respirar, fatiga e hinchazón del cuerpo (como los tobillos y las piernas). [9] En los casos notificados, las personas desarrollaron HAP después de comenzar a tomar dasatinib, incluso después de más de un año de tratamiento. [9] Se agregó información sobre el riesgo a la sección Advertencias y precauciones de la etiqueta del medicamento Sprycel. [9] En estudios entre 2009 y 2017, la HAP inducida por dasatinib se inició entre 0,3 y 74 meses de uso diario del medicamento en dosis de 70 a 140 mg. [10] La HAP inducida por dasatinib notificada tuvo mejoras después de la interrupción del tratamiento farmacológico. [10]
El dasatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa ATP-competitivo . Los principales objetivos del dasatinib son BCR/Abl (el "cromosoma Filadelfia"), Src , c-Kit , receptores de efrina y varias otras tirosina quinasas. [12] La fuerte inhibición de la quinasa BCR-ABL activada distingue al dasatinib de otros tratamientos para la LMC, como el imatinib y el nilotinib . [12] [13] Aunque el dasatinib solo tiene una vida media plasmática de tres a cinco horas, la fuerte unión a BCR-ABL1 da como resultado una mayor duración de la acción. [13]
Dasatinib fue desarrollado en colaboración con Bristol-Myers Squibb y Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd, [14] [15] [16] y recibió el nombre del investigador de Bristol-Myers Squibb Jagabandhu Das, cuyo líder del programa dice que el medicamento no habría existido si no hubiera desafiado algunas de las suposiciones subyacentes de los químicos medicinales en un momento en que el progreso en el desarrollo de la molécula se había estancado. [17]
El dasatinib fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en junio de 2006 y en la Unión Europea en noviembre de 2006 [18] [2]
En octubre de 2010, el dasatinib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos recién diagnosticados con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-CP) con cromosoma Filadelfia positivo. [19]
En noviembre de 2017, el dasatinib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de niños con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en la fase crónica. [20]
La aprobación se basó en datos de 97 participantes pediátricos con LMC en fase crónica evaluados en dos ensayos: un ensayo de fase I, abierto, no aleatorizado, de rango de dosis y un ensayo de fase II, abierto, no aleatorizado. [20] Cincuenta y un participantes exclusivamente del ensayo de fase II fueron diagnosticados recientemente con LMC en fase crónica y 46 participantes (17 del ensayo de fase I y 29 del ensayo de fase II) fueron resistentes o intolerantes al tratamiento previo con imatinib. [20] La mayoría de los participantes fueron tratados con tabletas de dasatinib de 60 mg/m2 de superficie corporal una vez al día. [20] Los participantes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. [20]
La Unión para el Tratamiento Asequible del Cáncer se opuso al precio del dasatinib en una carta dirigida al representante comercial de Estados Unidos. El precio medio al por mayor en Estados Unidos es de 367 dólares al día, el doble del precio en otros países de altos ingresos. El precio en la India, donde el ingreso per cápita anual medio es de 1.570 dólares y donde la mayoría de la gente paga de su bolsillo, es de 6.627 rupias (108 dólares) al día. Los fabricantes indios ofrecieron suministrar versiones genéricas por 4 dólares al día, pero, bajo presión de Estados Unidos, el Departamento de Política Industrial y Promoción de la India se negó a emitir una licencia obligatoria. [21]
Bristol-Myers Squibb justificó los altos precios de los medicamentos contra el cáncer con los altos costos de I+D, pero la Unión para el Tratamiento Asequible del Cáncer dijo que la mayor parte de los costos de I+D provenían del gobierno de los EE. UU., incluidas las investigaciones y los ensayos clínicos financiados por los Institutos Nacionales de Salud, y un crédito fiscal del 50%. En Inglaterra y Gales, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención recomendó no usar dasatinib debido a la alta relación costo-beneficio. [21]
La Unión para el Tratamiento Asequible del Cáncer dijo que "la disputa sobre el dasatinib ilustra las deficiencias de la política comercial estadounidense y su impacto en los pacientes con cáncer" [21]
En Bangladesh, el dasatinib está disponible bajo el nombre comercial Dasanix de Beacon Pharmaceuticals . [22] En la India, se comercializa bajo la marca Nextki de Emcure Pharmaceuticals. [ cita médica necesaria ]
Se ha demostrado que dasatinib elimina las células senescentes en células progenitoras de adipocitos cultivadas . [23]
Se ha demostrado que el dasatinib induce la apoptosis en células senescentes al inhibir la quinasa Src , mientras que la quercetina inhibe la proteína antiapoptótica Bcl-xL . [23] La administración de dasatinib junto con quercetina a ratones mejoró la función cardiovascular y eliminó las células senescentes. [24] Los ratones envejecidos a los que se les administró dasatinib con quercetina mostraron una mejor salud y supervivencia. [24]
Un estudio de catorce pacientes humanos con fibrosis pulmonar idiopática (una enfermedad caracterizada por un mayor número de células senescentes) que recibieron dasatinib y quercetina mostró una mejor función física y evidencia de una reducción de células senescentes. [23]
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