La histocompatibilidad , o compatibilidad tisular , es la propiedad de tener los mismos alelos , o suficientemente similares, de un conjunto de genes llamados antígenos leucocitarios humanos (HLA), o complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [1] Cada individuo expresa muchas proteínas HLA únicas en la superficie de sus células, que indican al sistema inmunológico si una célula es parte de sí misma o de un organismo invasor. [2] Las células T reconocen moléculas HLA extrañas y desencadenan una respuesta inmunitaria para destruir las células extrañas. [3] Las pruebas de histocompatibilidad son más relevantes para temas relacionados con trasplantes de órganos completos, tejidos o células madre, donde la similitud o diferencia entre los alelos HLA del donante y los del receptor desencadena el rechazo del trasplante por parte del sistema inmunológico. [4] La amplia variedad de alelos HLA potenciales conduce a combinaciones únicas en individuos y dificulta la compatibilidad.
El descubrimiento del MHC y el papel de la histocompatibilidad en el trasplante fue un esfuerzo combinado de muchos científicos en el siglo XX. Una base genética para el rechazo del trasplante fue propuesta en un artículo de Nature de 1914 por CC Little y Ernest Tyyzer , que mostró que los tumores trasplantados entre ratones genéticamente idénticos crecían normalmente, pero los tumores trasplantados entre ratones no idénticos eran rechazados y no crecían. [5] El papel del sistema inmunológico en el rechazo del trasplante fue propuesto por Peter Medawar , cuyos trasplantes de injerto de piel en víctimas de la segunda guerra mundial mostraron que los trasplantes de piel entre individuos tenían tasas de rechazo mucho más altas que los autotrasplantes dentro de un individuo, y que la supresión del sistema inmunológico retrasaba el rechazo del trasplante de piel. [6] Medawar compartió el Premio Nobel de 1960 en parte por este trabajo. [7]
En los años 1930 y 1940, George Snell y Peter Gorer aislaron individualmente los factores genéticos que, cuando eran similares, permitían el trasplante entre cepas de ratones, y los denominaron H y antígeno II respectivamente. De hecho, estos factores eran uno y el mismo, y el locus se denominó H-2. Snell acuñó el término "histocompatibilidad" para describir la relación entre las proteínas de la superficie celular H-2 y la aceptación del trasplante. [8] La versión humana del complejo de histocompatibilidad fue descubierta por Jean Dausset en los años 1950, cuando notó que los receptores de transfusiones de sangre producían anticuerpos dirigidos únicamente contra las células del donante. [9] Se descubrió que el objetivo de estos anticuerpos, o los antígenos leucocitarios humanos (HLA), era el homólogo humano del MHC de ratón de Snell y Gorer. Snell, Dausset y Baruj Benacerraf compartieron el Premio Nobel de 1980 por el descubrimiento del MHC y el HLA. [10]
El HLA, la forma humana del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), se encuentra en el cromosoma 6 en 6p21.3. [11] Los individuos heredan dos haplotipos HLA diferentes , uno de cada progenitor, cada uno de los cuales contiene más de 200 genes relevantes para ayudar al sistema inmunológico a reconocer invasores extraños. Estos genes incluyen proteínas de superficie celular del MHC de clase I y clase II . [12] Las moléculas del MHC de clase I ( HLA-A , HLA-B y HLA-C ) están presentes en todas las células nucleadas y son responsables de señalar a una célula inmunitaria que un antígeno está dentro de la célula. [2] Las moléculas del MHC de clase II ( HLA-DR , HLA-DQ y HLA-DP ) solo están presentes en las células presentadoras de antígenos y son responsables de presentar moléculas de organismos invasores a las células del sistema inmunológico. [13]
Los genes MHC son altamente polimórficos , con miles de versiones de los receptores MHC en la población, aunque cada individuo no puede tener más de dos versiones para cualquier locus. [14] Los receptores MHC se expresan codominantemente, lo que significa que todos los alelos heredados son expresados por el individuo. [15] La amplia variedad de alelos potenciales y los múltiples loci en el HLA permiten muchas combinaciones únicas en los individuos.
Después de recibir un trasplante, las células T del receptor se activarán por moléculas MHC extrañas en el tejido del donante y harán que el sistema inmunológico ataque el tejido donado [3] Cuanto más similares sean los alelos HLA entre el donante y el receptor, menos objetivos extraños existirán en el tejido del donante para que el sistema inmunológico del huésped los reconozca y ataque. [16] La cantidad y la selección de moléculas MHC que se deben considerar al determinar si dos individuos son histocompatibles fluctúa según la aplicación, sin embargo, se ha demostrado que la compatibilidad de HLA-A, HLA-B y HLA-DR mejora los resultados del paciente. [17] La histocompatibilidad tiene un efecto medible en el trasplante de órgano completo, lo que aumenta la expectativa de vida tanto del paciente como del órgano. [3] Por lo tanto, la similitud de HLA es un factor relevante al elegir donantes para trasplantes de tejido u órgano. Esto es especialmente importante para los trasplantes de páncreas y riñón.
Debido a la naturaleza hereditaria de los genes HLA, es más probable que los miembros de una familia sean histocompatibles. Las probabilidades de que un hermano haya recibido los mismos haplotipos de ambos padres son del 25%, mientras que hay un 50% de posibilidades de que el hermano comparta solo un haplotipo y un 25% de posibilidades de que no comparta ninguno. Sin embargo, la variabilidad debido al entrecruzamiento hace que los haplotipos se reordenen entre generaciones y los hermanos pueden ser coincidencias intermedias. [18]
El grado de histocompatibilidad requerido depende de factores individuales, incluido el tipo de tejido u órgano y la condición médica del receptor. Si bien los trasplantes de órganos completos pueden tener éxito entre individuos no compatibles, una mayor histocompatibilidad reduce las tasas de rechazo, da como resultado vidas más largas y costos hospitalarios asociados más bajos en general. [19] El impacto de la compatibilidad de HLA difiere incluso entre trasplantes de órganos completos, y algunos estudios informan que es menos importante en los trasplantes de hígado en comparación con el corazón, los pulmones y otros órganos. [17] En comparación, los trasplantes de células madre hematopoyéticas a menudo requieren mayores grados de compatibilidad debido al mayor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped , en la que el sistema inmunológico del donante reconoce las moléculas MHC del receptor como extrañas y genera una respuesta inmunológica. [20] Algunos tejidos trasplantados no están expuestos a células T que podrían detectar moléculas MHC extrañas, como las córneas , y por lo tanto la histocompatibilidad no es un factor en el trasplante. [21] Los factores individuales como la edad a veces influyen en el protocolo de compatibilidad, ya que la respuesta inmunitaria de los pacientes trasplantados de mayor edad hacia las proteínas MHC es más lenta y, por lo tanto, se necesita menos compatibilidad para obtener resultados positivos. [22] La terapia inmunosupresora posoperatoria se utiliza a menudo para disminuir la respuesta inmunitaria y prevenir el rechazo de tejidos al amortiguar la respuesta del sistema inmunitario a las moléculas HLA extrañas, [23] y puede aumentar la probabilidad de un trasplante exitoso en receptores de trasplantes no idénticos. [24]
Debido a la importancia clínica de la histocompatibilidad en los trasplantes de tejidos, se utilizan varios métodos de tipificación para verificar la expresión del alelo HLA.
La tipificación serológica implica la incubación de linfocitos del receptor con suero que contiene anticuerpos conocidos contra los alelos HLA variables. Si el suero contiene un anticuerpo específico para un alelo HLA presente en el linfocito del receptor, los anticuerpos se unirán a la célula y activarán una cascada de señalización del complemento que dará lugar a la lisis celular. Una célula lisada absorberá un colorante añadido, como el azul tripán, lo que permitirá su identificación. La comparación de qué sueros desencadenan la lisis celular permite la identificación de los alelos HLA presentes en la superficie celular de las células del receptor. [25]
La tipificación serológica tiene la ventaja de identificar rápidamente los alelos HLA expresados e ignora los alelos no expresados que podrían tener poca importancia inmunológica. Sin embargo, no reconoce subclases de alelos, que a veces son necesarias para la correspondencia. [25]
Los alelos HLA se pueden determinar mediante el análisis directo de los loci HLA en el cromosoma 6. Se pueden utilizar sondas de oligonucleótidos específicos de la secuencia, amplificación por PCR con cebadores específicos de la secuencia y secuenciación directa para identificar los alelos HLA, lo que a menudo proporciona una resolución a nivel de aminoácidos. Los métodos moleculares pueden identificar con mayor precisión los alelos raros y únicos, pero no proporcionan información sobre los niveles de expresión. [25]
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