Proteína de mamífero y gen codificante de proteínas.
El protooncogén c-KIT es el gen que codifica la proteína tirosina quinasa receptora conocida como tirosina-proteína quinasa KIT , CD117 ( grupo de diferenciación 117) o receptor del factor de crecimiento de mastocitos/células madre ( SCFR ). [5] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [6] [7]
KIT fue descrito por primera vez por el bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987 como el homólogo celular del oncogén viral del sarcoma felino v-kit. [8]
Función
KIT es un receptor de citoquinas expresado en la superficie de las células madre hematopoyéticas , así como en otros tipos de células. Las formas alteradas de este receptor pueden estar asociadas con algunos tipos de cáncer . [9] KIT es un receptor tirosina quinasa tipo III, que se une al factor de células madre , también conocido como "factor acero" o "ligando c-kit". Cuando este receptor se une al factor de células madre (SCF), forma un dímero que activa su actividad tirosina quinasa intrínseca, que a su vez fosforila y activa las moléculas de transducción de señales que propagan la señal en la célula. [10] Después de la activación, el receptor se ubiquitina para marcarlo para su transporte a un lisosoma y su eventual destrucción. La señalización a través de KIT juega un papel en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Por ejemplo, la señalización KIT es necesaria para la supervivencia de los melanocitos y también participa en la hematopoyesis y la gametogénesis . [11]
Estructura
Al igual que otros miembros de la familia del receptor tirosina quinasa III , KIT consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular. El dominio extracelular está compuesto por cinco dominios similares a inmunoglobulinas y el dominio de proteína quinasa está interrumpido por una secuencia de inserción hidrófila de aproximadamente 80 aminoácidos. El ligando del factor de células madre se une a través del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina. [12] [10] [13]
Marcador de superficie celular
Las moléculas de grupo de diferenciación (CD) son marcadores en la superficie celular, reconocidos por conjuntos específicos de anticuerpos , que se utilizan para identificar el tipo de célula, la etapa de diferenciación y la actividad de una célula. KIT es un importante marcador de superficie celular que se utiliza para identificar ciertos tipos de progenitores hematopoyéticos (sangre) en la médula ósea . Para ser específicos, las células madre hematopoyéticas (HSC), los progenitores multipotentes (MPP) y los progenitores mieloides comunes (CMP) expresan altos niveles de KIT. Los progenitores linfoides comunes (CLP) expresan niveles superficiales bajos de KIT. KIT también identifica los progenitores de timocitos más tempranos en el timo : los progenitores del linaje T temprano (ETP/DN1) y los timocitos DN2 expresan altos niveles de c-Kit. También es un marcador de células madre de próstata de ratón . [14] Además, los mastocitos , los melanocitos de la piel y las células intersticiales de Cajal del tracto digestivo expresan KIT. En humanos, la expresión de c-kit en células linfoides innatas (ILC) similares a auxiliares que carecen de la expresión de CRTH2 (CD294) se utiliza para marcar la población ILC3. [15]
CD117/c-KIT se expresa no solo en células madre derivadas de la médula ósea, sino también en aquellas que se encuentran en otros órganos adultos, como la próstata, el hígado y el corazón, lo que sugiere que las vías de señalización de SCF/c-KIT pueden contribuir a la potencia en algunos órganos. Además, c-KIT se ha asociado con numerosos procesos biológicos en otros tipos de células. Por ejemplo, se ha demostrado que la señalización c-KIT regula la ovogénesis, la foliculogénesis y la espermatogénesis, desempeñando funciones importantes en la fertilidad femenina y masculina. [dieciséis]
Movilización
Las células progenitoras hematopoyéticas normalmente están presentes en la sangre en niveles bajos. La movilización es el proceso mediante el cual se hace que los progenitores migren desde la médula ósea al torrente sanguíneo, aumentando así su número en la sangre. La movilización se utiliza clínicamente como fuente de células madre hematopoyéticas para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La señalización a través de KIT ha estado implicada en la movilización. Actualmente, el G-CSF es el principal fármaco utilizado para la movilización; Activa indirectamente el KIT. Plerixafor (un antagonista de CXCR4 - SDF1 ) en combinación con G-CSF también se utiliza para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas. Actualmente se están desarrollando agonistas directos de KIT como agentes de movilización.
Papel en el cáncer
Las mutaciones activadoras en este gen están asociadas con tumores del estroma gastrointestinal , seminoma testicular , enfermedad de mastocitos, melanoma , leucemia mieloide aguda , mientras que las mutaciones inactivadoras están asociadas con el defecto genético piebaldismo . [6]
c-KIT desempeña un papel importante en la regulación de muchos mecanismos que conducen a la formación de tumores y la progresión de los carcinomas. c-KIT se ha propuesto como regulador de la potencia en varios cánceres. Su expresión se ha relacionado con la potencia del cáncer en células de cáncer de ovario, células de cáncer de colon, células de cáncer de pulmón de células no pequeñas y células de cáncer de próstata. c-KIT también se ha relacionado con la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), que es importante para la agresividad del tumor y el potencial metastásico. La expresión ectópica de c-KIT y EMT se ha relacionado con el carcinoma quístico denoide de la glándula salival, los carcinomas tímicos, las células cancerosas de ovario y las células cancerosas de próstata. Varias líneas de evidencia sugieren que la señalización de SCF/c-KIT desempeña un papel importante en el microambiente tumoral. Por ejemplo, en ratones, los niveles altos de c-KIT en los mastocitos, así como su presencia en el microambiente del tumor, promueven la angiogénesis, lo que conduce a un mayor crecimiento del tumor y metástasis. [dieciséis]
Terapias anti-KIT
KIT es un protooncogén , lo que significa que la sobreexpresión o mutaciones de esta proteína pueden provocar cáncer. [17] Los seminomas, un subtipo de tumores de células germinales testiculares , con frecuencia tienen mutaciones activadoras en el exón 17 de KIT. Además, el gen que codifica KIT frecuentemente se sobreexpresa y amplifica en este tipo de tumor, y ocurre más comúnmente como un amplicón de un solo gen. [18] Las mutaciones de KIT también se han implicado en la leucemia , un cáncer de progenitores hematopoyéticos, el melanoma , la enfermedad de los mastocitos y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). La eficacia de imatinib (nombre comercial Gleevec), un inhibidor de KIT, está determinada por el estado de mutación de KIT:
Cuando la mutación se ha producido en el exón 11 (como ocurre muchas veces en los GIST), los tumores responden al imatinib . Sin embargo, si la mutación se produce en el exón 17 (como suele ser el caso en seminomas y leucemias), imatinib no inhibe el receptor . En esos casos se pueden utilizar otros inhibidores como dasatinib , Avapritinib o nilotinib . Los investigadores investigaron el comportamiento dinámico del receptor KIT D816H de tipo salvaje y mutante y enfatizaron la región del bucle A extendido (EAL) (805-850) mediante la realización de análisis computacional. [19] Su investigación atómica del receptor KIT mutante que se centró en la región EAL proporcionó una mejor comprensión del mecanismo de resistencia a sunitinib del receptor KIT y podría ayudar a descubrir nuevas terapias para células tumorales resistentes basadas en KIT en la terapia GIST. [19]
El agente preclínico, KTN0182A, es un conjugado anticuerpo-fármaco anti-KIT que contiene pirrolobenzodiazepina (PBD) y que muestra actividad antitumoral in vitro e in vivo contra una variedad de tipos de tumores. [20]
Relevancia diagnóstica
Los anticuerpos contra KIT se utilizan ampliamente en inmunohistoquímica para ayudar a distinguir tipos particulares de tumores en secciones histológicas de tejido. Se utiliza principalmente en el diagnóstico de GIST, que son positivos para KIT, pero negativos para marcadores como desmina y S-100 , que son positivos en tumores de músculo liso y neurales, que tienen una apariencia similar. En los GIST, la tinción KIT es típicamente citoplasmática , con una mayor acentuación a lo largo de las membranas celulares . Los anticuerpos KIT también se pueden utilizar en el diagnóstico de tumores de mastocitos y para distinguir los seminomas de los carcinomas embrionarios . [21]
Interacciones
Se ha demostrado que KIT interactúa con:
- APS , [22]
- BCR , [23]
- CD63 , [24]
- CD81 , [24]
- CD9 , [24]
- CRK , [25]
- CRKL , [26] [27]
- DOK1 , [28]
- Fez , [29]
- GRB10 , [30]
- Grb2 , [31] [32] [33]
- KITLG , [34] [35]
- LNK , [36]
- LYN , [28] [37]
- MATK , [38] [39]
- MPDZ , [40]
- PIK3R1 , [26] [31] [41]
- PTPN11 , [42] [43]
- PTPN6 , [43] [44]
- ESTADO1 , [45]
- SOCS1 , [31]
- SOCS6 , [46]
- SRC , [47] y
- TEC . [48]
Ver también
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enlaces externos
- Protooncogén + Proteínas + c-kit en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Entrada del receptor C-kit en el Diccionario de términos sobre cáncer del NCI de dominio público
- Ubicación del genoma KIT humano y página de detalles del gen KIT en el Navegador del genoma de UCSC .