Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X

Condición médica

La discapacidad intelectual ligada al cromosoma X se refiere a trastornos médicos asociados con la herencia recesiva ligada al cromosoma X que resultan en discapacidad intelectual .

Como ocurre con la mayoría de los trastornos ligados al cromosoma X, los varones se ven más afectados que las mujeres. ^[1] Las mujeres con un cromosoma X afectado y un cromosoma X normal tienden a presentar síntomas más leves.

A diferencia de muchos otros tipos de discapacidad intelectual, la genética de estas afecciones se comprende relativamente bien. ^{[2] [3]} Se ha estimado que hay unos 200 genes implicados en este síndrome; de ​​estos, se han identificado unos 100. ^[4] Muchos de estos genes se encuentran en el brazo corto "p" del cromosoma, y ​​las duplicaciones en Xp11.2 están asociadas con la forma sindrómica de la afección. ^{[5] [6]}

La discapacidad intelectual ligada al cromosoma X representa aproximadamente el 16% de todos los casos de discapacidad intelectual en varones. ^[7]

Síndromes

Varios síndromes ligados al cromosoma X incluyen discapacidad intelectual como parte de su presentación. Entre ellos se incluyen:

• Síndrome de Coffin-Lowry
• Síndrome DDX3X
• Síndrome de MASA
• Síndrome de duplicación de MECP2
• Retraso mental y microcefalia con hipoplasia pontina y cerebelosa
• Síndrome de retraso mental por talasemia alfa ligada al cromosoma X

Lista de genes

A continuación se presenta una lista de genes ubicados en el cromosoma X y vinculados con la discapacidad intelectual. También hay varios loci que no se han asociado con un gen específico.

• IQSEC2 : codifica un factor de intercambio para la familia Arf de pequeñas proteínas de unión a GTP, involucradas en la formación de vesículas secretoras. ^[8]
• TM4SF2 : es un miembro de la familia de proteínas de 4 dominios transmembrana ( tetraspaninas , ver TSPAN7 ). Este gen también está asociado con enfermedades neuropsiquiátricas como la corea de Huntington . ^[9]
• AP1S2 : subunidad sigma-2 del complejo AP-1. ^{[10] [11]} El complejo de proteína adaptadora 1 se encuentra en la cara citoplasmática de las vesículas ubicadas en el complejo de Golgi , donde media tanto el reclutamiento de clatrina a la membrana como el reconocimiento de señales de clasificación dentro de las colas citosólicas de los receptores transmembrana.
• ACSL4 : la ligasa 4 de ácidos grasos de cadena larga (CoA) es una enzima de la familia de las ligasas de ácidos grasos de cadena larga (coenzima A) . Convierte los ácidos grasos de cadena larga libres en ésteres de acil-CoA grasos y, por lo tanto, desempeña un papel clave en la biosíntesis de lípidos y la degradación de ácidos grasos. ^[12] Esta isoenzima utiliza preferentemente araquidonato como sustrato .
• ZNF41 : La proteína de dedo de zinc 41 es un probable factor de transcripción de la familia de dedos de zinc. ^[13]
• DLG3 : Homólogo grande de discos 3, también llamado neuroendocrino-DLG o proteína asociada a la sinapsis 102 (SAP-102). ^[14] DLG3 es un miembro de la superfamilia de las quinasas guanilato asociadas a la membrana (MAGUK).
• FTSJ1 : la metiltransferasa 1 de ARN transfert es un miembro de la familia de proteínas de unión a la S-adenosilmetionina. Esta proteína nucleolar participa en el procesamiento y la modificación del ARNt. ^{[15] [16]}
• GDI1 : RabGDI alfa forma un complejo con pequeñas proteínas de unión a GTP geranilgeraniladas de la familia Rab y las mantiene en el citosol.
• MECP2 : proteína de unión a metil CpG 2 es un regulador de la transcripción, que reprime la transcripción de promotores de genes metilados. Parece ser esencial para el funcionamiento normal de las células nerviosas. ^[17] A diferencia de otros miembros de la familia MBD, MECP2 está ligado al cromosoma X y sujeto a inactivación del cromosoma X. Las mutaciones del gen MECP2 son la causa de la mayoría de los casos de síndrome de Rett , un trastorno progresivo del desarrollo neurológico y una de las causas más comunes de discapacidad intelectual en mujeres.
• ARX : el gen homeobox relacionado con Aristaless es una proteína asociada con la discapacidad intelectual y la lisencefalia . Este gen contiene un gen homeobox que se expresa durante el desarrollo. La proteína expresada contiene dos dominios conservados, un péptido C (o dominio aristaless) y el dominio homeobox de clase similar a prd. Es un miembro de la familia de proteínas relacionadas con Aristaless del grupo II, cuyos miembros se expresan principalmente en el sistema nervioso central y/o periférico. Este gen está involucrado en el desarrollo del SNC y del páncreas. Las mutaciones en este gen causan discapacidad intelectual ligada al cromosoma X y epilepsia. ^[18]
• KDM5C : La desmetilasa 5C específica de la lisina es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen KDM5C, un miembro de la familia de homólogos SMCY, y codifica una proteína con un dominio ARID , un dominio JmjC, un dominio JmjN y dos dedos de zinc de tipo PHD . Los motivos de unión al ADN sugieren que esta proteína está involucrada en la regulación de la transcripción y la remodelación de la cromatina. ^[19]
• PHF8 : la proteína 8 de dedo PHD pertenece a la familia de las oxigenasas dependientes de hierro ferroso y 2-oxoglutarato , ^[20] y es una desmetilasa de lisina de histona con selectividad para los estados di- y monometilo. ^[21]
• FMR2 : Fragile mental retardation 2 (FMR2: sinónimo AFF2), ^[22] la proteína pertenece a la familia AFF que actualmente tiene cuatro miembros: AFF1 /AF4, AFF2/FMR2, AFF3 /LAF4 y AFF4/AF5q31. ^[23] Todas las proteínas AFF se localizan en el núcleo y tienen un papel como activadores transcripcionales con una acción positiva en la elongación del ARN. AFF2/FMR2, AFF3/LAF4 y AFF4/AF5q31 se localizan en motas nucleares (estructuras subnucleares consideradas como sitios de almacenamiento/modificación de factores de empalme de pre-ARNm) y son capaces de unirse al ARN con una alta afinidad aparente por la estructura G-quadruplex. Parecen modular el empalme alternativo a través de la interacción con la estructura formadora de ARN G-quadruplex.
• Slc6a8 : el transportador de creatina es una proteína necesaria para que la creatina entre en la célula. La creatina es esencial para mantener los niveles de ATP en las células con una alta demanda energética. ^[24]
• GSPT2 ^[25]
• MAGED1 ^[26]
• UBE2A ^[27]

Véase también

• Duplicación de XP11.2

Referencias

1. "Síndrome del cromosoma X frágil: retraso mental ligado al cromosoma X y macroorquidismo". Sistemas internacionales de información sobre defectos congénitos . Consultado el 10 de diciembre de 2010 .
2. Ropers HH, Hamel BC (enero de 2005). "Retardo mental ligado al cromosoma X". Nature Reviews. Genetics . 6 (1): 46–57. doi :10.1038/nrg1501. PMID  15630421. S2CID  427210.
3. Lugtenberg D, Veltman JA, van Bokhoven H (septiembre de 2007). "Microarreglos genómicos de alta resolución para el retraso mental ligado al cromosoma X". Genética en Medicina . 9 (9): 560–565. doi : 10.1097/GIM.0b013e318149e647 . PMID  17873643.
4. Stevenson RE, Schwartz CE (2009). "Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X: vulnerabilidad única del genoma masculino". Reseñas de investigación sobre discapacidades del desarrollo . 15 (4): 361–368. doi :10.1002/ddrr.81. PMID  20014364.
5. "Entrada OMIM - # 300705 - SÍNDROME DE DUPLICACIÓN DEL CROMOSOMA Xp11.22". omim.org . Consultado el 9 de marzo de 2018 .
6. "Síndrome de microduplicación Xp11.22-p11.23 | Centro de información sobre enfermedades genéticas y raras (GARD), un programa del NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 9 de marzo de 2018 .
7. Stevenson RE, Schwartz CE (2009). "Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X: vulnerabilidad única del genoma masculino". Reseñas de investigación sobre discapacidades del desarrollo . 15 (4): 361–368. doi :10.1002/ddrr.81. PMID  20014364.
8. Shoubridge C, Tarpey PS, Abidi F, Ramsden SL, Rujirabanjerd S, Murphy JA, et al. (junio de 2010). "Las mutaciones en el gen del factor de intercambio de nucleótidos de guanina IQSEC2 causan discapacidad intelectual no sindrómica". Nature Genetics . 42 (6): 486–488. doi :10.1038/ng.588. PMC 3632837 . PMID  20473311. 
9. Abidi FE, Holinski-Feder E, Rittinger O, Kooy F, Lubs HA, Stevenson RE, Schwartz CE (junio de 2002). "Una nueva deleción de 2 pb en el gen TM4SF2 está asociada con MRX58". Journal of Medical Genetics . 39 (6): 430–433. doi :10.1136/jmg.39.6.430. PMC 1735161 . PMID  12070254. 
10. Tarpey PS, Stevens C, Teague J, Edkins S, O'Meara S, Avis T, et al. (diciembre de 2006). "Las mutaciones en el gen que codifica la subunidad Sigma 2 del complejo de la proteína adaptadora 1, AP1S2, causan retraso mental ligado al cromosoma X". American Journal of Human Genetics . 79 (6): 1119–1124. doi :10.1086/510137. PMC 1698718 . PMID  17186471. 
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12. Piccini M, Vitelli F, Bruttini M, Pober BR, Jonsson JJ, Villanova M, et al. (febrero de 1998). "FACL4, un nuevo gen que codifica la acil-CoA sintetasa de cadena larga 4, se elimina en una familia con síndrome de Alport, eliptocitosis y retraso mental". Genomics . 47 (3): 350–358. doi : 10.1006/geno.1997.5104 . PMID  9480748.
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