El síndrome de retraso mental de alfa-talasemia (ATRX), también llamado síndrome de discapacidad intelectual ligado al cromosoma X de alfa-talasemia, tipo sin deleción o síndrome ATR-X , [1] es una afección recesiva ligada al cromosoma X asociada con una mutación en el gen ATRX . [2] Los varones con esta afección tienden a tener una discapacidad intelectual moderada y tienen características físicas que incluyen rasgos faciales toscos , microcefalia (cabeza pequeña), hipertelorismo (ojos muy espaciados), puente nasal deprimido, labio superior en forma de tienda de campaña y labio inferior evertido. [3] La anemia leve o moderada , asociada con alfa-talasemia , es parte de la afección. [4] Las mujeres con este gen mutado no tienen signos o características específicas, pero si los tienen , pueden demostrar una inactivación sesgada del cromosoma X.
El síndrome Atr-X también puede venir acompañado de problemas para regular los niveles de CO2 y la temperatura corporal normal. La causa de esto es ampliamente debatida pero actualmente desconocida. Muchos niños con Atr-X pueden necesitar apoyo de oxígeno a largo plazo durante toda su vida, pero los casos que requieren oxígeno a largo plazo son raros. Sin embargo, muchos niños con Atr-X necesitarán ayuda con la alimentación, como la alimentación por sonda nasogástrica o por sonda de gastrostomía, aunque esto no está presente en todos los casos. Muchos niños también tendrán problemas graves de reflujo, que pueden requerir operaciones de succión médica regulares.
"El papel de ATRX como regulador de la dinámica de la heterocromatina plantea la posibilidad de que las mutaciones en ATRX puedan conducir a efectos transcripcionales posteriores en todo el complejo de genes o regiones repetitivas involucradas en el contexto global del trastorno, además de explicar las diferencias fenotípicas en estos pacientes. Por ejemplo, las mutaciones de ATRX afectan la expresión del grupo de genes de alfa-globina , causando alfa-talasemia". [5] ATRX interactúa con el cofactor de transcripción DAXX y el grupo de genes de alfa-globina. [5] [6] Juntos, todos son responsables de depositar la histona H3.3 en las regiones teloméricas y pericentroméricas . También son responsables de regular la expresión génica en estas regiones. [5] ATRX se caracteriza por regiones hipo e hipermetiladas . [5] Es importante reconocer que tener una mutación en el gen ATRX no garantiza necesariamente que el paciente tenga síndrome ATR-X. [5] Sin embargo, es común en pacientes con ATR-X tener hipermetilación global de regiones usualmente no metiladas, como islas CpG y promotores . [5] Varios de los genes que experimentan cambios de metilación son responsables de procesos biosintéticos , metabólicos y de metilación, y el 42,5% de estos genes están presentes en las regiones teloméricas y pericentroméricas. [5] Un par de estos genes incluyen: PRDM9 y 2 - BHMT2 . [5] PRDM9 codifica para una histona H3 lisina-4 trimetiltransferasa, que es un objetivo conocido para ATRX , y 2-BHMT2 codifica para la betaína-homocisteína metiltransferasa, que cataliza la metilación de la homocisteína . [5]
La asociación de ATR se puede separar en dos grupos. Los pacientes con síndrome ATR-16 tienen una deleción de 1-2 Mb en la parte superior del brazo p del cromosoma 16 y están asociados con una herencia mendeliana de a-talasemia. [7] Los pacientes con síndrome ATR-X no tienen deleción en el cromosoma 16, la a-talasemia es rara y este síndrome es consistente con la herencia recesiva ligada al cromosoma X. [8] Sin embargo, ambos grupos tienen fenotipos similares. [9] Los fenotipos resultantes de ATR-X se deben a una inactivación sesgada del cromosoma X. [9] Cuando la inactivación del cromosoma X ocurre aleatoriamente, la mitad de las células en la hembra portadora contendrían la anomalía. [9] Cuando la inactivación del cromosoma X está sesgada, más del 50% de un cromosoma X se vuelve inactivo, y si ese cromosoma X se transmite a un hombre, tendrá un mayor porcentaje de heterocromatina. [9] El locus ATR-X abarca el centro de control Xist , que regula la inactivación de X. [10] Cuando hay una mutación XH2 en el locus ATR-X, esto indica que Xist debe inactivar el cromosoma aumentando la cantidad de heterocromatina en los machos. [10]
La epigenética también está presente entre los reguladores transcripcionales. ATR-X es causada por mutaciones de XH2 en la región Xq13.3, y XH2 pertenece al subgrupo SNF2. [10] Este grupo es importante para regular la transcripción de los genes alfa. [10]
Si se sospecha la presencia de ATR-X a partir de los síntomas, el diagnóstico se puede realizar mediante pruebas genómicas. Si los resultados son concluyentes respecto del síndrome ATR-X, a menudo se les pedirá a los miembros femeninos de la misma familia que participen en pruebas genómicas para ver si alguien más en la familia puede poseer este gen. [ cita requerida ]