Se sabe que las proteínas C/EBP tienen una estructura C-terminal conservada, un dominio básico de cremallera de leucina (bZIP), que es necesario para la formación de homodímeros o heterodímeros capaces de unirse al ADN con otras proteínas o miembros de la familia de proteínas C/EBP. [7] CHOP es una proteína relativamente pequeña (29 kDa) que se diferencia de la mayoría de las proteínas C/EBP en varias sustituciones de aminoácidos, lo que afecta su capacidad de unión al ADN. [8]
Estructura de proteína CHOP creada con PyMOL
Regulación y función
Debido a una variedad de interacciones regulatorias ascendentes y descendentes, CHOP desempeña un papel importante en la apoptosis inducida por el estrés del ER causada por una variedad de estímulos como infecciones microbianas o virales patógenas , inanición de aminoácidos, estrés mitocondrial, enfermedades neurológicas y enfermedades neoplásicas .
Durante el estrés del RE , CHOP se induce principalmente mediante la activación de las vías integradas de respuesta al estrés a través de la posterior fosforilación posterior de un factor de iniciación de la traducción, el factor de iniciación eucariótico 2α (eIF2α), y la inducción de un factor de transcripción, el factor de transcripción de activación 4 ( ATF4 ). [12] que converge en los promotores de genes diana, incluido CHOP.
La respuesta integrada al estrés y, por tanto, la expresión CHOP, pueden inducirse mediante
Bajo estrés del ER, la proteína transmembrana activada ATF6 se traslada al núcleo e interactúa con elementos de respuesta ATF/AMPc y elementos de respuesta al estrés del ER, [17] uniéndose a los promotores e induciendo la transcripción de varios genes implicados en la respuesta de la proteína desplegada (incluidos CHOP, XBP1 y otros). [18] [19] Por lo tanto, ATF6 activa la transcripción tanto de CHOP como de XBP-1 , mientras que XBP-1 también puede regular positivamente la expresión de CHOP. [20]
El estrés del RE también estimula la actividad de la proteína transmembrana IRE1α. [21] Tras la activación, IRE1α empalma los intrones de ARNm de XBP-1 para producir una proteína XBP-1 madura y activa, [22] que regula positivamente la expresión de CHOP [23] [24] [25] IRE1α también estimula la activación de la proteína apoptótica. quinasa de señalización-1 (ASK1) , que luego activa las quinasas posteriores, la quinasa Jun-N-terminal (JNK) y la proteína quinasa activada por mitógenos p38 ( p38 MAPK ), [26] que participan en la inducción de la apoptosis junto con CHOP. [27] La familia de quinasas MAP P38 fosforila Ser78 y Ser81 de CHOP, lo que induce la apoptosis celular. [28] Además, los estudios de investigación encontraron que los inhibidores de JNK pueden suprimir la regulación positiva de CHOP, lo que indica que la activación de JNK también está involucrada en la modulación de los niveles de CHOP. [29]
Bajo estrés del ER, CHOP puede funcionar como un activador o represor transcripcional . Forma heterodímeros con otros factores de transcripción de la familia C/EBP a través de interacciones del dominio bZIP para inhibir la expresión de genes que responden a los factores de transcripción de la familia C/EBP, al tiempo que mejora la expresión de otros genes que contienen un elemento de acción cis de ADN específico de 12 a 14 pb. . [34] CHOP puede regular negativamente las expresiones de proteínas BCL2 antiapoptóticas y regular positivamente la expresión de proteínas proapoptóticas (expresión BIM, BAK y BAX). [35] [36] La oligomerización BAX-BAK provoca la liberación de citocromo c y factor inductor de apoptosis (AIF) de las mitocondrias, lo que eventualmente causa la muerte celular . [37]
"La pseudoquinasa TRB3 está regulada positivamente por el factor transcripcional inducible por estrés del RE, ATF4-CHOP" . [38] CHOP interactúa con TRB3, lo que contribuye a la inducción de la apoptosis. [39] [40] [41] La expresión de TRB3 tiene una capacidad proapoptótica. [42] [43] Por lo tanto, CHOP también regula la apoptosis al regular positivamente la expresión del gen TRB3.
Un resumen de las rutas ascendentes y descendentes de CHOP
La vía PERK-ATF4-CHOP puede inducir la apoptosis uniéndose a los receptores de muerte y regulando positivamente la expresión del receptor de muerte 4 (DR4) y DR5 . CHOP también interactúa con el factor de transcripción fosforilado JUN para formar un complejo que se une a la región promotora de DR4 en las células de cáncer de pulmón. [44] El dominio N-terminal de CHOP interactúa con JUN fosforilado para formar un complejo que regula la expresión de DR4 y DR5 . [44] CHOP también regula positivamente la expresión de DR5 uniéndose a la región 5' del gen DR5. [45]
En condiciones prolongadas de estrés en el RE, la activación de la vía PERK-CHOP permitirá que aumenten los niveles de proteína DR5 , lo que acelera la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y activa la caspasa-8 , [46] lo que lleva a la apoptosis [47].
Otras vías descendentes
Además, CHOP también media la apoptosis mediante el aumento de la expresión del gen ERO1α (ER reductasa) [10] , que cataliza la producción de H 2 O 2 en el ER . El estado altamente oxidado del RE da como resultado una fuga de H 2 O 2 hacia el citoplasma, lo que induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y una serie de reacciones apoptóticas e inflamatorias . [10] [48] [49] [50]
La sobreexpresión de CHOP puede provocar la detención del ciclo celular y provocar apoptosis celular. Al mismo tiempo, la apoptosis inducida por CHOP también puede desencadenar la muerte celular al inhibir la expresión de la proteína reguladora del ciclo celular, p21 . La proteína p21 inhibe la fase G1 del ciclo celular y regula la actividad de factores preapoptóticos. La relación CHOP-p21 identificada puede desempeñar un papel en el cambio del estado celular desde la adaptación al estrés del RE hacia la actividad preapoptótica. [51]
En la mayoría de las condiciones, CHOP puede unirse directamente a los promotores de genes relacionados posteriores . Sin embargo, bajo condiciones específicas, CHOP puede cooperar con otros factores de transcripción para afectar la apoptosis. Estudios recientes han demostrado que el atanógeno 5 (Bag5) asociado a Bcl-2 está sobreexpresado en el cáncer de próstata e inhibe la apoptosis inducida por estrés del RE. La sobreexpresión de Bag5 da como resultado una disminución de la expresión de CHOP y BAX y un aumento de la expresión del gen Bcl-2 . [52] La sobreexpresión de Bag5 inhibió la apoptosis inducida por estrés del ER en la respuesta de la proteína desplegada al suprimir PERK - eIF2 - ATF4 y mejorar la actividad IRE1 - Xbp1 . [53]
En general, los objetivos posteriores de CHOP regulan la activación de vías apoptóticas; sin embargo, los mecanismos de interacción molecular detrás de esos procesos aún están por descubrir.
Interacciones
Se ha demostrado que la transcripción 3 inducible por daño al ADN interactúa con [proteínas]:
Se ha demostrado que la eliminación del gen Chop protege contra los síndromes metabólicos inducidos por la dieta en ratones. [60] [61] Los ratones con inactivación del gen Chop de la línea germinal tienen un mejor control glucémico a pesar de la obesidad sin cambios. Una explicación plausible para la disociación observada entre la obesidad y la resistencia a la insulina es que CHOP promueve la hipersecreción de insulina por parte de las células β pancreáticas. [62]
Además, se demostró que el agotamiento de Chop mediante un sistema de administración de GLP1-ASO [63] tiene efectos terapéuticos de reducción de insulina y corrección del hígado graso, [64] en modelos preclínicos de ratón. [62]
Papel en la infección microbiana.
Se habían identificado vías de apoptosis inducida por CHOP en células infectadas por
Dado que CHOP tiene un papel importante en la inducción de la apoptosis durante la infección, es un objetivo importante para futuras investigaciones que ayudarán a profundizar la comprensión actual de la patogénesis y potencialmente brindarán una oportunidad para la invención de nuevos enfoques terapéuticos . Por ejemplo, los inhibidores de molécula pequeña de la expresión de CHOP pueden actuar como opciones terapéuticas para prevenir el estrés del RE y las infecciones microbianas. La investigación había demostrado que los inhibidores de moléculas pequeñas de la vía PERK-eIF2α limitan la replicación del virus PCV2 . [sesenta y cinco]
Papel en otras enfermedades.
La regulación de la expresión de CHOP juega un papel importante en las enfermedades metabólicas y en algunos cánceres a través de su función en la mediación de la apoptosis. La regulación de la expresión de CHOP podría ser un enfoque potencial para afectar las células cancerosas mediante la inducción de la apoptosis. [51] [29] [44] [74] En el epitelio intestinal, se ha demostrado que CHOP tiene una regulación negativa en condiciones inflamatorias (en enfermedades inflamatorias intestinales y modelos experimentales de colitis). En este contexto, CHOP parece regular más bien el ciclo celular que los procesos apoptóticos. [75]
Las mutaciones o fusiones de CHOP (por ejemplo, con FUS para formar FUS-CHOP ) pueden causar liposarcoma mixoide . [49]
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