stringtranslate.com

MCL1

La proteína de diferenciación de células de leucemia mieloide inducida Mcl-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MCL1 . [5] [6]

Función

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia Bcl-2 . En este locus se produce un empalme alternativo y se han identificado dos variantes de transcripción que codifican distintas isoformas. El producto génico más largo (isoforma 1) mejora la supervivencia celular al inhibir la apoptosis, mientras que el producto génico más corto empalmado alternativamente (isoforma 2) promueve la apoptosis e induce la muerte. [7] La ​​proteína MCL1 tiene una vida media biológica muy corta , de sólo 20 a 30 minutos. [8]

La pérdida de MCL1 tiene un impacto más dramático que la pérdida de cualquier otro miembro antiapoptótico de la familia Bcl-2. La pérdida del gen Mcl-1 provoca la muerte del embrión cuando éste tiene sólo unos 3,5 días de edad, incluso antes de haberse implantado. La eliminación condicional de Mcl-1 agota una amplia variedad de células, incluidas células madre hematopoyéticas , progenitores comprometidos con células B, progenitores comprometidos con células T, células plasmáticas secretoras de anticuerpos, células del músculo cardíaco y neuronas . [8] La eliminación de Mcl-1 en los hepatocitos causa apoptosis y poliploidización aberrante, pero mejora la regeneración del hígado después de la cirugía. [9] [10] MCL1 funciona sinérgicamente con p53 para proteger el hígado de lesiones, fibrosis y cáncer. [11]

MCL1 también tiene un papel en la producción de energía de la célula, trabajando en el espacio intermitocondrial . [8]

Significación clínica

El mepesuccinato de omacetaxina (un fármaco aprobado para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica ) y el seliciclib [12] (que está bajo investigación como posible tratamiento del mieloma múltiple ) actúan en parte inhibiendo la síntesis de Mcl-1. MCL1 se ha identificado como un factor de resistencia al venetoclax, inhibidor de BCL-2, en células de linfoma. Por lo tanto, actualmente se están realizando ensayos clínicos nuevas estrategias de combinación de inhibidores de BCL-2 y MCL1 para varios tipos de tumores. [13]

Interacciones

Se ha demostrado que MCL1 interactúa promiscuamente con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000143384 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000038612 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kozopas KM, Yang T, Buchan HL, Zhou P, Craig RW (abril de 1993). "MCL1, un gen expresado en la diferenciación programada de células mieloides, tiene una secuencia similar a BCL2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (8): 3516–3520. Código bibliográfico : 1993PNAS...90.3516K. doi : 10.1073/pnas.90.8.3516 . PMC 46331 . PMID  7682708. 
  6. ^ Craig RW, Jabs EW, Zhou P, Kozopas KM, Hawkins AL, Rochelle JM y col. (Septiembre de 1994). "Mapeo cromosómico humano y de ratón del gen de la leucemia de células mieloides-1: MCL1 se asigna al cromosoma humano 1q21, una región que se altera con frecuencia en enfermedades preneoplásicas y neoplásicas". Genómica . 23 (2): 457–463. doi : 10.1006/geno.1994.1523 . PMID  7835896.
  7. ^ "Entrez Gene: secuencia 1 de leucemia de células mieloides MCL1 (relacionada con BCL2)".
  8. ^ abc Kelly GL, Strasser A (marzo de 2020). "Hacia la orientación del MCL-1 antiapoptótico para la terapia del cáncer". Revisión anual de la biología del cáncer . 4 : 299–313. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033510 . hdl : 11343/252362 .
  9. ^ Weng SY, Yang CY, Li CC, Sun TP, Tung SY, Yen JJ y otros. (Abril de 2011). "Sinergismo entre p53 y Mcl-1 en la protección contra lesión hepática, fibrosis y cáncer". Revista de hepatología . 54 (4): 685–694. doi :10.1016/j.jhep.2010.07.035. PMID  21146511.
  10. ^ Hikita H, Takehara T, Shimizu S, Kodama T, Li W, Miyagi T, et al. (octubre de 2009). "Mcl-1 y Bcl-xL mantienen cooperativamente la integridad de los hepatocitos en el hígado murino adulto y en desarrollo". Hepatología . 50 (4): 1217-1226. doi :10.1002/hep.23126. PMC 3560852 . PMID  19676108. 
  11. ^ Weng, Shih-Yen; Yang, Chia-Yu; Li, Chao-Chin; Sol, Te-Ping; Tung, Shu-Yun; Yen, Jeffrey Jong-Young; Tsai, Ting-Fen; Chen, Chun-Ming; Chen, Sung Ho; Hsiao, Michael; Huang, Pei-Hsin (abril de 2011). "Sinergismo entre p53 y Mcl-1 en la protección contra lesión hepática, fibrosis y cáncer". Revista de hepatología . 54 (4): 685–694. doi :10.1016/j.jhep.2010.07.035. PMID  21146511.
  12. ^ MacCallum DE, Melville J, Frame S, Watt K, Anderson S, Gianella-Borradori A, et al. (junio de 2005). "Seliciclib (CYC202, R-Roscovitine) induce la muerte celular en células de mieloma múltiple mediante la inhibición de la transcripción dependiente de la ARN polimerasa II y la regulación negativa de Mcl-1". Investigación sobre el cáncer . 65 (12): 5399–5407. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-0233. PMID  15958589.
  13. ^ Bolomsky, Arnold; Vogler, Meike; Köse, Murat Cem; Heckman, Carolina A.; Ehx, Gregorio; Luis, Heinz; Caers, Jo (diciembre de 2020). "Inhibidores de MCL-1, desarrollo rápido de una nueva clase de agentes anticancerígenos". Revista de hematología y oncología . 13 (1): 173. doi : 10.1186/s13045-020-01007-9 . ISSN  1756-8722. PMC 7731749 . PMID  33308268. 
  14. ^ Leu JI, Dumont P, Hafey M, Murphy ME, George DL (mayo de 2004). "La p53 mitocondrial activa Bak y provoca la alteración de un complejo Bak-Mcl1". Biología celular de la naturaleza . 6 (5): 443–450. doi :10.1038/ncb1123. PMID  15077116. S2CID  43063712.
  15. ^ ab Willis SN, Chen L, Dewson G, Wei A, Naik E, Fletcher JI, et al. (junio de 2005). "El Bak proapoptótico es secuestrado por Mcl-1 y Bcl-xL, pero no por Bcl-2, hasta que es desplazado por proteínas exclusivas de BH3". Genes y desarrollo . 19 (11): 1294-1305. doi :10.1101/gad.1304105. PMC 1142553 . PMID  15901672. 
  16. ^ ab Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H (marzo de 2005). "Escisión específica de Mcl-1 por caspasa-3 en la apoptosis inducida por el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) en células T de leucemia Jurkat". La Revista de Química Biológica . 280 (11): 10491–10500. doi : 10.1074/jbc.M412819200 . PMID  15637055.
  17. ^ ab Bae J, Leo CP, Hsu SY, Hsueh AJ (agosto de 2000). "MCL-1S, una variante de empalme del miembro antiapoptótico de la familia BCL-2 MCL-1, codifica una proteína proapoptótica que posee sólo el dominio BH3". La Revista de Química Biológica . 275 (33): 25255–25261. doi : 10.1074/jbc.M909826199 . PMID  10837489.
  18. ^ abcd Chen L, Willis SN, Wei A, Smith BJ, Fletcher JI, Hinds MG y col. (febrero de 2005). "La orientación diferencial de las proteínas Bcl-2 de supervivencia por parte de sus ligandos exclusivos de BH3 permite una función apoptótica complementaria". Célula molecular . 17 (3): 393–403. doi : 10.1016/j.molcel.2004.12.030 . PMID  15694340.
  19. ^ Hsu SY, Lin P, Hsueh AJ (septiembre de 1998). "BOD (gen de muerte ovárica relacionada con Bcl-2) es una proteína Bcl-2 proapoptótica que contiene un dominio BH3 ovárico capaz de dimerizarse con diversos miembros antiapoptóticos de Bcl-2". Endocrinología Molecular . 12 (9): 1432-1440. doi : 10.1210/mend.12.9.0166 . PMID  9731710.
  20. ^ Heckmeier, Philipp J.; Ruf, Jeannette; Bührke, David; Janković, Brankica G.; Hamm, Peter (septiembre de 2022). "Propagación de señales dentro del complejo proteico MCL-1/BIM". Revista de biología molecular . 434 (17): 167499. doi : 10.1016/j.jmb.2022.167499 . PMID  35189130.
  21. ^ Bae J, Hsu SY, Leo CP, Zell K, Hsueh AJ (octubre de 2001). "El BAD subfosforilado interactúa con diversas proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 para regular la apoptosis". Apoptosis . 6 (5): 319–330. doi :10.1023/A:1011319901057. PMID  11483855. S2CID  23119757.
  22. ^ Makishima T, Yoshimi M, Komiyama S, Hara N, Nishimoto T (septiembre de 2000). "Una subunidad de la oligosacariltransferasa de mamíferos, DAD1, interactúa con Mcl-1, una de la familia de proteínas bcl-2". Revista de Bioquímica . 128 (3): 399–405. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022767. PMID  10965038.
  23. ^ Heckmeier, Philipp J.; Ruf, Jeannette; Janković, Brankica G.; Hamm, Peter (7 de marzo de 2023). "La promiscuidad de MCL-1 y la resiliencia estructural de sus socios vinculantes". La Revista de Física Química . 158 (9). arXiv : 2211.08934 . Código bibliográfico : 2023JChPh.158i5101H. doi : 10.1063/5.0137239 . PMID  36889945.
  24. ^ Fujise K, Zhang D, Liu J, Yeh ET (diciembre de 2000). "Regulación de la apoptosis y progresión del ciclo celular por MCL1. Papel diferencial del antígeno nuclear de las células en proliferación". La Revista de Química Biológica . 275 (50): 39458–39465. doi : 10.1074/jbc.M006626200 . PMID  10978339.
  25. ^ Czabotar, Peter E.; Lee, Erinna F.; van Delft, Mark F.; Día, Catherine L.; Smith, Brian J.; Huang, David CS; Fairlie, W. Douglas; Hinds, Mark G.; Colman, Peter M. (10 de abril de 2007). "Conocimientos estructurales sobre la degradación de Mcl-1 inducida por dominios BH3". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 104 (15): 6217–6222. Código bibliográfico : 2007PNAS..104.6217C. doi : 10.1073/pnas.0701297104 . PMC 1851040 . PMID  17389404. 
  26. ^ Liu H, Peng HW, Cheng YS, Yuan HS, Yang-Yen HF (abril de 2005). "Estabilización y mejora de la actividad antiapoptótica de mcl-1 por TCTP". Biología Molecular y Celular . 25 (8): 3117–3126. doi :10.1128/MCB.25.8.3117-3126.2005. PMC 1069602 . PMID  15798198. 
  27. ^ Bae J, Donigian JR, Hsueh AJ (febrero de 2003). "La tankirasa 1 interactúa con las proteínas Mcl-1 e inhibe su regulación de la apoptosis". La Revista de Química Biológica . 278 (7): 5195–5204. doi : 10.1074/jbc.M201988200 . PMID  12475993.

Otras lecturas

enlaces externos