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Seliciclib

Seliciclib ( roscovitina o CYC202 ) es un fármaco experimental candidato en la familia de inhibidores farmacológicos de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) que inhiben preferentemente múltiples objetivos enzimáticos, incluidos CDK2 , CDK7 y CDK9 , que alteran la fase o estado de crecimiento dentro del ciclo celular de los tratados. células . Seliciclib está siendo desarrollado por Cyclacel . Este es un estudio de fase II, de rango de dosis, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad de dosis crecientes de roscovitina administradas por vía oral durante 4 ciclos de 4 días consecutivos (tratamiento "encendido") separados por un período libre de tratamiento de 3 días (tratamiento "apagado") en sujetos adultos con FQ y enfermedad quística Fibrosis portadora de 2 Fibrosis Quísticas que causan mutaciones con al menos una mutación F508del-CFTR e infección crónica por Pseudomonas aeruginosa.

En este estudio participaron 36 pacientes con fibrosis quística: 24 tratados y 12 controles. [1]

Seliciclib se está investigando para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), la enfermedad de Cushing , la leucemia , la infección por VIH , la enfermedad de Parkinson , la infección por herpes simple , la fibrosis quística [2] y los mecanismos de los trastornos de inflamación crónica .

Seliciclib es un análogo de purina sustituido en 2,6,9 . Su estructura en complejo con CDK2 se determinó en 1996. [3] Seliciclib inhibe CDK2/E, CDK2/A, CDK7 y CDK9. [4]

Ensayos clínicos y pruebas de laboratorio.

Tratamiento para el cáncer

Se ha descubierto que seliciclib produce apoptosis en células cancerosas tratadas de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y otros cánceres. Seliciclib se ha sometido previamente a ensayos clínicos de fase IIa , en 240 pacientes con NSCLC como una dosis combinada con tratamientos existentes de primera y segunda línea. [4] [5] En el ensayo APPRAISE actual , el fármaco de investigación se encuentra en un ensayo clínico de Fase IIb como monoterapia para el NSCLC en pacientes de tercera línea. [6] Los efectos secundarios informados en los ensayos de fase I de seliciclib para el NSCLC fueron " náuseas , vómitos, elevaciones transitorias de la creatinina sérica y de los parámetros de función hepática e hipopotasemia transitoria ". [5]

Trastornos inmunológicos

Seliciclib también se encuentra en ensayos clínicos para linfomas de células B , incluido el mieloma múltiple . Se ha demostrado que seliciclib inhibe la transcripción dependiente de la ARN polimerasa II y la regulación negativa de la proteína MCL1 . [7] [8]

Se ha demostrado in vitro que seliciclib induce apoptosis en granulocitos neutrófilos . [9] Si este mecanismo resulta ser seguro, fiable y eficiente in vivo , el fármaco podría mejorar el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la fibrosis quística y la artritis . Generalmente se tratan con glucocorticoides que suelen tener efectos secundarios graves.

Terapias neurológicas

En el sistema nervioso, se ha demostrado que seliciclib suprime la activación microglial [10] y proporciona cierta neuroprotección en modelos animales de isquemia cerebral . [11] [12] Además, aumenta la actividad antitumoral de la temozolomida en el tratamiento del glioblastoma multiforme y se considera una posible opción terapéutica para el glioma. [13]

efecto antiviral

Seliciclib también es un posible agente antiviral . Provoca la muerte de las células infectadas con VIH [14] [15] [16] e impide la replicación del virus del herpes simple . [17] [18]

producción de óvulos

Se ha demostrado que seliciclib provoca la activación partenogenética del óvulo. Sin embargo, crea segundos cuerpos polares anormales y, por lo tanto, posibles cigotos aneuploides. La activación del óvulo suele implicar oscilaciones de calcio, pero esto no ocurre con seliciclib. Seciclib provoca la activación del óvulo al inhibir las proteínas quinasas, lo que da como resultado la inactivación del factor promotor de la maduración (MPF). [19]

hipertrofia renal

Seliciclib reduce la hipertrofia renal en un 45% después de 5/6 nefrectomía. [20]

Efectos secundarios

Provoca efectos secundarios graves que no se pueden tolerar a diario. Los efectos secundarios incluyen hipopotasemia y elevación de las enzimas hepáticas. [21] Debido a estos efectos secundarios, Seliciclib no ha sido aprobado por la USFDA.

Referencias

  1. ^ "Un estudio de fase II, de rango de dosis, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y los efectos de (R) -roscovitina en sujetos adultos con fibrosis quística, portadores de 2 fibrosis quística que causan mutaciones con al menos una mutación F508del-CFTR e infectados crónicamente con Pseudomonas Aeruginosa, un estudio en el que participaron 36 pacientes con FQ (24 tratados, 12 controles ROSCO-CF). 11 de diciembre de 2018.
  2. ^ Noel S, Faveau C, Norez C, Rogier C, Mettey Y, Becq F (2006). "Descubrimiento de derivados de pirrolo [2,3-b] pirazinas como activadores de afinidad submicromolar de canales de cloruro reguladores de conductancia transmembrana de fibrosis quística de tipo salvaje, G551D y F508del". J Pharmacol Exp. Ther . 319 (1): 349–59. doi : 10.1124/jpet.106.104521. PMID  16829626. S2CID  1554921.
  3. ^ De Azevedo WF, Leclerc S, Meijer L, Havlicek L, Strnad M, Kim SH (1997). "Inhibición de quinasas dependientes de ciclina por análogos de purina: estructura cristalina de cdk2 humano formando complejo con roscovitina". Eur J Biochem . 243 (1–2): 518–526. doi : 10.1111/j.1432-1033.1997.0518a.x . PMID  9030780.
  4. ^ ab "Cyclacel comienza un ensayo aleatorizado de fase IIb de Seliciclib para el cáncer de pulmón de células no pequeñas previamente tratado". BIALAMBRE. 29 de junio de 2006.
  5. ^ ab "Cyclacel informa datos provisionales de la fase IIa de Seliciclib en la ASCO de 2005". Cable comercial. 15 de mayo de 2005.
  6. ^ "Cyclacel Pharmaceuticals informa los resultados financieros del segundo trimestre de 2006". Cable comercial. 14 de agosto de 2006.
  7. ^ MacCallum DE, Melville J, Frame S, Watt K, Anderson S, Gianella-Borradori A, Lane DP, Green SR (2005). "Seliciclib (CYC202, R-Roscovitine) induce la muerte celular en células de mieloma múltiple mediante la inhibición de la transcripción dependiente de la ARN polimerasa II y la regulación negativa de Mcl-1". Investigación sobre el cáncer . 65 (12): 5399–5407. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-0233. PMID  15958589.
  8. ^ Noopur Raje, Shaji Kumar, Teru Hideshima, Aldo Roccaro, Kenji Ishitsuka, Hiroshi Yasui, Norihiko Shiraishi, Dharminder Chauhan, Nikhil C. Munshi, Simon R. Green, Kenneth C. Anderson (1 de agosto de 2005). "Seliciclib (CYC202 o R-roscovitina), un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina de molécula pequeña, media la actividad mediante la regulación negativa de Mcl-1 en el mieloma múltiple". Sangre . 106 (3): 1042-1047. doi :10.1182/sangre-2005-01-0320. PMC 1895150 . PMID  15827128. 
  9. ^ Rossi AG, Sawatzky DA, Walker A, Ward C, Sheldrake TA, Riley NA, Caldicott A, Martinez-Losa M, Walker TR, Duffin R, Gray M, Crescenzi E, Martin MC, Brady HJ, Savill JS, Dransfield I , Haslett C (2006). "Los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina mejoran la resolución de la inflamación al promover la apoptosis de las células inflamatorias". Medicina de la Naturaleza . 12 (9): 1056–1064. doi :10.1038/nm1468. PMID  16951685. S2CID  5875865.
  10. ^ Tomov N, Surchev L, Wiedenmann C, Döbrössy M, Nikkhah G (agosto de 2019). "La roscovitina, un inhibidor experimental de CDK5, provoca una supresión retardada del reclutamiento microglial, pero no astroglial, alrededor de los injertos dopaminérgicos intracerebral". Neurología Experimental . 318 : 135-144. doi :10.1016/j.expneurol.2019.04.013. PMID  31028828. S2CID  129946710.
  11. ^ Menn B, Bach S, Blevins TL, Campbell M, Meijer L, Timsit S (12 de agosto de 2010). Manzoni DO (ed.). "El tratamiento retardado con (S) -roscovitina sistémica proporciona neuroprotección e inhibe el aumento de la actividad de CDK5 in vivo en modelos animales de accidente cerebrovascular". MÁS UNO . 5 (8): e12117. Código Bib : 2010PLoSO...512117M. doi : 10.1371/journal.pone.0012117 . ISSN  1932-6203. PMC 2920814 . PMID  20711428. 
  12. ^ Rousselet E, Létondor A, Menn B, Courbebaisse Y, Quillé ML, Timsit S (junio de 2018). "La administración sostenida de (S) -roscovitina promueve la neuroprotección asociada con la recuperación funcional y la disminución del edema cerebral en un estudio aleatorizado y ciego de isquemia cerebral focal". Revista de metabolismo y flujo sanguíneo cerebral . 38 (6): 1070–1084. doi :10.1177/0271678X17712163. ISSN  0271-678X. PMC 5998998 . PMID  28569655. 
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  20. ^ Yu, Alan SL, Chertow, Glenn M., Luyckx, Valérie A., Marsden, Philip A., Skorecki, Karl, Taal, Maarten W., eds. (25 de septiembre de 2019). Brenner & Rector es el riñón. Ciencias de la Salud Elsevier. ISBN 978-0-323-55085-7. OCLC  1122857051.
  21. ^ Le Tourneau C, Faivre S, Laurence V, Delbaldo C, Vera K, Girre V, Chiao J, Armor S, Frame S, Green SR, Gianella-Borradori A, Diéras V, Raymond E (diciembre de 2010). "Evaluación de fase I de seliciclib (R-roscovitina), un nuevo inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina oral, en pacientes con neoplasias malignas avanzadas". Revista europea de cáncer . 46 (18): 3243–3250. doi :10.1016/j.ejca.2010.08.001. ISSN  1879-0852. PMID  20822897.