La enfermedad de Cushing es una de las causas del síndrome de Cushing caracterizado por un aumento de la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la hipófisis anterior ( hipercortisolismo secundario ). Esto suele ser el resultado de un adenoma hipofisario (específicamente basofilismo hipofisario) o debido a la producción excesiva de CRH ( hormona liberadora de corticotropina ) del hipotálamo (hipercortisolismo/hipercorticismo terciario) que estimula la síntesis de cortisol por las glándulas suprarrenales. Los adenomas hipofisarios son responsables del 80% del síndrome de Cushing endógeno, [3] cuando se excluye el síndrome de Cushing de los corticosteroides administrados de forma exógena . La versión equina de esta enfermedad es la disfunción de la pars intermedia pituitaria.
Esto no debe confundirse con el síndrome de Cushing ectópico o el uso de esteroides exógenos. [4]
Los síntomas de la enfermedad de Cushing son similares a los observados en otras causas del síndrome de Cushing . [5] Los pacientes con enfermedad de Cushing generalmente presentan uno o más signos y síntomas secundarios a la presencia de exceso de cortisol o ACTH . [6] Aunque es poco común, algunos pacientes con enfermedad de Cushing tienen tumores hipofisarios grandes (macroadenomas). Además de los graves efectos hormonales relacionados con el aumento de los niveles de cortisol en sangre, el tumor grande puede comprimir las estructuras adyacentes. [7] Estos tumores pueden comprimir los nervios que transportan información desde los ojos, provocando una disminución de la visión periférica. [ cita necesaria ] El glaucoma y las cataratas también pueden ocurrir en el síndrome de Cushing. En los niños, los dos síntomas principales son la obesidad y la disminución del crecimiento lineal. [8]
El diagnóstico clínico debe basarse en la presencia de uno o más de los síntomas enumerados a continuación porque el síndrome en sí no tiene signos o síntomas patognomónicos verdaderos. [7] Los síntomas más comunes observados en pacientes masculinos son estrías moradas , atrofia muscular , osteoporosis y cálculos renales . [8]
Los signos y síntomas comunes de la enfermedad de Cushing incluyen los siguientes: [ cita necesaria ]
Los signos y síntomas menos comunes de la enfermedad de Cushing incluyen los siguientes:
El diagnóstico se realiza primero mediante el diagnóstico del síndrome de Cushing (hipercortisolismo), lo que puede ser difícil de realizar clínicamente ya que los síntomas más característicos sólo ocurren en una minoría de pacientes. [11] Algunas de las pruebas de diagnóstico bioquímico utilizadas incluyen pruebas de cortisol en saliva y suero sanguíneo, pruebas de cortisol libre en orina de 24 horas (UFC) y la prueba de supresión de dexametasona (DST). Ninguna prueba es perfecta y siempre se deben utilizar varias pruebas para lograr un diagnóstico adecuado. [8] El diagnóstico de la enfermedad de Cushing es un proceso multidisciplinario que involucra a médicos, endocrinólogos, radiólogos, cirujanos y patólogos químicos. [8] A menudo, es difícil diferenciar el verdadero síndrome de Cushing del pseudo-Cushing (hipercortisolismo no neoplásico). [12]
Una vez que se ha diagnosticado el síndrome de Cushing, el primer paso para encontrar la causa es medir la concentración plasmática de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Una concentración consistentemente inferior a 1,1 pmol/L se clasifica como independiente de corticotropina y no conduce al diagnóstico de enfermedad de Cushing. En tales casos, el siguiente paso son las imágenes suprarrenales con tomografía computarizada . [13] Si las concentraciones plasmáticas de corticotropina están constantemente por encima de 3,3 pmol/L, lo más probable es que se presente el síndrome de Cushing dependiente de corticotropina. Cualquier valor intermedio debe interpretarse con cautela y se recomienda una prueba de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) para confirmar la dependencia de corticotropina. Si se determina el síndrome de Cushing dependiente de corticotropina, el siguiente paso es distinguir entre la enfermedad de Cushing y el síndrome de corticotropina ectópica. Esto se realiza mediante una combinación de técnicas que incluyen CRH, DST en dosis altas, resonancia magnética pituitaria y muestreo bilateral del seno petroso inferior (IPSS). [ cita necesaria ]
Generalmente se utilizan dos pruebas de supresión con dexametasona (DST), la prueba de la noche a la mañana y la prueba de 48 horas. [8] Para ambas pruebas, un nivel de cortisol plasmático superior a 50 nmol/L es indicativo de enfermedad de Cushing. [8] Sin embargo, entre el 3% y el 8% de los pacientes con enfermedad de Cushing obtendrán resultados negativos debido a la retención de la capacidad de supresión de la dexametasona. [8] Para pacientes sanos o que no son Cushing, la tasa de falsos positivos es del 30%. [8] La DST de 48 h es ventajosa ya que es más específica y puede ser realizada por pacientes ambulatorios con las instrucciones adecuadas. [8] En la DST de 48 h de dosis alta, se administran 2 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas o se administra una dosis única de 8 mg. [8] Esta prueba no es necesaria si la PSD de dosis baja de 48 h ha mostrado una supresión del cortisol de más del 30 %. [8] Estas pruebas se basan en la sensibilidad a los glucocorticoides de los adenomas hipofisarios en comparación con los tumores no pituitarios. [8]
Una prueba de estimulación de ACTH que implica la administración de hormona liberadora de corticotropina (CRH) u otro agente puede diferenciar esta afección de la secreción ectópica de ACTH. En un paciente con enfermedad de Cushing, se estimulará las células tumorales para que liberen corticotropina y se detectarán niveles elevados de corticotropina en plasma. [8] Esto rara vez ocurre con el síndrome de corticotropina ectópica y, por lo tanto, es bastante útil para distinguir entre las dos afecciones. [8] Si es ectópico, los niveles plasmáticos de ACTH y cortisol deben permanecer sin cambios; si esto está relacionado con la pituitaria, los niveles de ambos aumentarían. La prueba de CRH utiliza CRH recombinante humana o de secuencia bovina, que se administra mediante una dosis en bolo intravenoso de 100 μg. La sensibilidad de la prueba CRH para detectar la enfermedad de Cushing es del 93% cuando los niveles plasmáticos se miden después de quince y treinta minutos. [8] Sin embargo, esta prueba se utiliza sólo como último recurso debido a su alto costo y complejidad. [11]
Una tomografía computarizada o una resonancia magnética de la hipófisis también pueden mostrar el tumor secretor de ACTH, si está presente. Sin embargo, en el 40% de los pacientes con enfermedad de Cushing, la resonancia magnética no puede detectar un tumor. [8] En un estudio de 261 pacientes con enfermedad de Cushing hipofisaria confirmada, solo el 48 % de las lesiones hipofisarias se identificaron mediante resonancia magnética antes de la cirugía. El tamaño medio de los tumores, tanto los que se identificaron mediante resonancia magnética como los que sólo se descubrieron durante la cirugía, fue de 6 mm. [14]
IPSS (muestreo del seno petroso inferior) o BIPSS (IPSS bilateral) es una prueba más precisa pero invasiva que se utiliza para diferenciar el síndrome de Cushing pituitario del ectópico o suprarrenal. [15] Se requiere una muestra de gradiente de corticotropina mediante BIPSS para confirmar el diagnóstico cuando las imágenes de resonancia magnética de la hipófisis y las pruebas de diagnóstico bioquímico no han sido concluyentes. [8] Una proporción basal central:periférica superior a 2:1, o una proporción superior a 3:1 cuando se administra CRH, es indicativa de enfermedad de Cushing. [8] Esta prueba ha sido el estándar de oro para distinguir entre la enfermedad de Cushing y el síndrome de corticotropina ectópica, [8] con una sensibilidad y especificidad del 94% para la enfermedad de Cushing, [11] y una tasa muy baja de complicaciones. [dieciséis]
Otra prueba de diagnóstico utilizada es la prueba de cortisol libre en orina (UFC), que mide el exceso de cortisol excretado por los riñones en la orina. Los resultados de niveles de cortisol 4 veces más altos de lo normal probablemente sean la enfermedad de Cushing. [8] [11] Esta prueba debe repetirse tres veces para excluir cualquier período normal de hipercortisolismo. [11] La prueba UFC tiene una especificidad del 81% y, por lo tanto, tiene una alta tasa de falsos positivos que se deben a estados pseudo-Cushing , apnea del sueño , síndrome de ovario poliquístico , resistencia familiar a los glucocorticoides e hipertiroidismo . [11]
La prueba de cortisol salival nocturna o de medianoche ha ido ganando apoyo por su facilidad de recolección y estabilidad a temperatura ambiente, por lo que puede asignarse a pacientes ambulatorios. [8] La prueba mide el cortisol circulante libre y tiene una sensibilidad y especificidad del 95 al 98%. [8] [11] Esta prueba es especialmente útil para diagnosticar a los niños. [8]
El tratamiento de primera línea de la enfermedad de Cushing es la resección quirúrgica del adenoma hipofisario secretor de ACTH ; Esta cirugía implica la extirpación del tumor mediante cirugía transesfenoidal (TSS). [17] Hay dos opciones posibles para el acceso al seno esfenoidal , incluido el abordaje endonasal (a través de la fosa nasal) o el abordaje sublabial (a través de una incisión debajo del labio superior); Muchos factores, como el tamaño de la fosa nasal, el tamaño de la lesión y las preferencias del cirujano, provocan la selección de una vía de acceso sobre la otra. [18] Algunos tumores no contienen un borde discreto entre el tumor y la glándula pituitaria; por lo tanto, es posible que sea necesario realizar una sección cuidadosa de la glándula pituitaria para identificar la ubicación del tumor. [19] La probabilidad de resección exitosa es mayor en pacientes en los que se identificó el tumor en la cirugía inicial en comparación con pacientes en los que no se encontró ningún tumor inicialmente; las tasas de remisión general en pacientes con microadenomas sometidos a TSS están en el rango de 65% a 90%, y la tasa de remisión en pacientes con macroadenomas es inferior al 65%. [19] Los pacientes con enfermedad persistente después de la cirugía inicial son tratados con cirugía hipofisaria repetida tan pronto como la enfermedad persistente activa sea evidente; sin embargo, la reoperación tiene una tasa de éxito menor y aumenta el riesgo de insuficiencia pituitaria. [19]
La radioterapia hipofisaria es otra opción para el tratamiento de la hipercortisolemia persistente posoperatoria después de una cirugía transesfenoidal fallida . [20] La RT hipofisaria con haz externo es un tratamiento más eficaz para la EC pediátrica en niños con tasas de curación del 80 al 88 %. Se ha informado que el hipopituitarismo, específicamente la deficiencia de la hormona del crecimiento, es la única morbilidad tardía más común de este tratamiento; Se ha informado GHD en el 36% y el 68% de los pacientes sometidos a RT posthipofisaria para la enfermedad de Cushing. [20]
La suprarrenalectomía bilateral es otro tratamiento que proporciona una reducción inmediata del nivel de cortisol y control del hipercortisolismo. Sin embargo, requiere educación de los pacientes, porque estos pacientes necesitan terapia de reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides de por vida. Una de las principales complicaciones de este tratamiento es la progresión del síndrome de Nelson , que es causada por un aumento del nivel de crecimiento tumoral y de la secreción de ACTH después de la adrenalectomía en 8 a 29% de los pacientes con EC. [21]
Durante la recuperación posquirúrgica, los pacientes recolectan una muestra de orina de 24 horas y una muestra de sangre para detectar el nivel de cortisol con el fin de realizar una prueba de curación; El nivel de cortisol cerca del límite de detección del ensayo corresponde a la curación. Se administra reemplazo hormonal, como esteroides, a los pacientes debido a la abstinencia de esteroides. Una vez finalizada la recolección de muestras de orina y sangre, se pide a los pacientes que cambien a glucocorticoides como la prednisona para disminuir los síntomas asociados con la abstinencia suprarrenal. También se utiliza mitotano [22]
Se realizó un estudio de 3.525 casos de SST por enfermedad de Cushing en una muestra representativa a nivel nacional de hospitales de EE. UU. entre 1993 y 2002 y reveló los siguientes resultados: la tasa de mortalidad hospitalaria fue del 0,7%; la tasa de complicaciones fue del 42,1%. Las complicaciones más comunes reportadas fueron diabetes insípida (15%), anomalías de líquidos y electrolitos (12,5%) y déficits neurológicos (5,6%). Los análisis del estudio muestran que las complicaciones fueron más probables en pacientes con comorbilidades preoperatorias . Los pacientes mayores de 64 años tenían más probabilidades de tener un resultado adverso y una estancia hospitalaria prolongada. Las mujeres tenían 0,3 veces menos probabilidades de sufrir resultados adversos en comparación con los hombres. [23]
Los casos de enfermedad de Cushing son raros y se dispone de pocos datos epidemiológicos sobre la enfermedad. Un estudio de 18 años realizado en la población de Vizcaya, España, informó una prevalencia del 0,004% de la enfermedad de Cushing. [24] La incidencia media de casos recién diagnosticados fue de 2,4 casos por millón de habitantes al año. La enfermedad suele diagnosticarse entre 3 y 6 años después del inicio de la enfermedad. [24] Varios estudios han demostrado que la enfermedad de Cushing es más prevalente en mujeres que en hombres en una proporción de 3 a 6:1, respectivamente. [25] [26] Además, la mayoría de las mujeres afectadas tenían entre 50 y 60 años. La prevalencia de la hipertensión y las anomalías en el metabolismo de la glucosa son importantes predictores de mortalidad y morbilidad en los casos de la enfermedad no tratados. [24] Se informó que la tasa de mortalidad de la enfermedad de Cushing era del 10 al 11%, [24] [27] y la mayoría de las muertes se debían a enfermedades vasculares. [9] [24] Las mujeres de 45 a 70 años tienen una tasa de mortalidad significativamente más alta que los hombres. [24] Además, la enfermedad muestra un aumento progresivo con el tiempo. Se desconocen las razones de esta tendencia, pero dos posibles explicaciones son mejores herramientas de diagnóstico y una mayor tasa de incidencia. [24]
La enfermedad asociada con este aumento de la secreción de cortisol fue descrita por el neurocirujano estadounidense Harvey Cushing en 1912 después de que se le presentara un caso único de la enfermedad en 1910 [28] [29] una mujer de 23 años llamada Minnie G. cuyo Los síntomas incluían obesidad dolorosa , amenorrea , hipertricosis (crecimiento anormal del cabello), subdesarrollo de los caracteres sexuales secundarios, hidrocefalia y tensión cerebral. [3] Esta combinación de síntomas aún no había sido descrita por ningún trastorno médico en ese momento. [3] Sin embargo, Cushing confiaba en que los síntomas de Minnie se debían a una disfunción de la glándula pituitaria y se parecían a los asociados con un tumor suprarrenal . Dada esta convicción y su conocimiento de los tres tipos de células de la hipófisis anterior , Cushing planteó la hipótesis de que si el hiperpituitarismo acidófilo (exceso de secreción de las células acidófilas) causaba acromegalia , entonces un exceso de células basófilas debe estar involucrado en otro trastorno pituitario que involucra disfunción sexual ( amenorrea en mujeres y disfunción eréctil en hombres) y podría explicar los síntomas de Minnie. [3] La evidencia experimental y los informes de casos de Cushing llevaron a su publicación en 1932 sobre el basofilismo hipofisario como causa de la enfermedad de Cushing. En esta publicación se describen los síntomas clínicos de la enfermedad que lleva el nombre de Cushing. [30] [31] De los 12 casos con hipercortisolismo descritos en la monografía de Cushing sobre el cuerpo pituitario, el 67% murió pocos años después de la presentación de los síntomas, mientras que Minnie G. sobrevivió durante más de 40 años después de la presentación de los síntomas, a pesar de que que no recibió ningún tratamiento para un tumor pituitario. [3] La supervivencia prolongada hizo que el caso de Minnie fuera único en ese momento. La razón detrás de esta supervivencia sigue siendo un misterio ya que se rechazó la autopsia de Minnie después de su muerte. [3] Sin embargo, la explicación más probable, propuesta por J. Aidan Carney y basada en evidencia estadística, fue que el adenoma basófilo que Minnie podría haber albergado sufrió un infarto parcial , lo que llevó a la regresión de los síntomas. [3] La otra hipótesis era que Minnie podría haber tenido enfermedad suprarrenocortical nodular pigmentada primaria ( PPNAD ), que cuando se asocia con el síndrome de Cushing ( complejo de Carney) rara vez puede provocar una regresión espontánea de los síntomas de este último. [3]
En 1924, el neurólogo soviético Nikolai Itsenko informó sobre dos pacientes con adenoma hipofisario . La secreción excesiva de hormona adrenocorticotrópica resultante condujo a la producción de grandes cantidades de cortisol por las glándulas suprarrenales . Teniendo en cuenta este impacto, en algunos países de Europa del Este y Asia se añadió el nombre de Itsenko al título, y la enfermedad se llama enfermedad de Itsenko-Kushing. [ cita necesaria ]
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