El circovirus porcino ( PCV ) es un grupo de cuatro [1] virus de ADN monocatenario que no tienen envoltura y tienen un genoma circular no segmentado. Son miembros del género Circovirus que pueden infectar a los cerdos . [2] La cápside viral es icosaédrica y tiene un diámetro aproximado de 17 nm.
Los PCV son los virus más pequeños que se replican de forma autónoma en las células eucariotas . [3] Se replican en el núcleo de las células infectadas, utilizando la polimerasa del huésped para la amplificación del genoma.
El PCV-2 causa la enfermedad asociada al circovirus porcino o síndrome de emaciación multisistémica posdestete (PMWS). Actualmente, se dispone de una vacuna eficaz. Fort Dodge Animal Health ( Wyeth ) lanzó la primera vacuna aprobada por el USDA en 2006, que contiene un virus inactivado ( código ATCvet : QI09AA07 ( OMS )). [2]
A partir de 2018 se conocen tres cepas de PCV:
El PCV-1 y el PCV-2 presentan un alto grado de identidad de secuencia y una organización genómica similar; sin embargo, aún no se ha esclarecido la base de su patogenicidad diferenciada. [3] La organización del PCV-3 es similar, pero la identidad de secuencia es mucho menor. [4]
El genoma del PCV es uno de los más simples de todos los virus, ya que solo requiere una proteína de la cápside (ORF2) y dos proteínas replicasas (ORF1) para replicarse y producir un virus funcional. Debido a la simplicidad del PCV, debe depender en gran medida de la maquinaria celular del huésped para replicarse. El origen de la replicación se encuentra en un pequeño bucle de tallo octanucleótido flanqueado por repeticiones palindrómicas , [5] con los ORF ubicados uno al lado del otro en ambos lados del Ori . Específicamente, el ORF1 se encuentra en el sentido de las agujas del reloj y el ORF2 en el sentido contrario a las agujas del reloj del Ori.
Las dos enzimas replicasas que se crean a partir de ORF1, Rep y Rep', se conservan entre los dos tipos de PCV y son parte de la fase temprana del virus. Las replicasas se diferencian en que Rep es la transcripción completa de ORF1 de 312 aminoácidos, mientras que Rep' es una forma truncada de ORF1 como resultado del empalme y tiene solo 168 aminoácidos de longitud. El promotor de rep (Prep) contiene un elemento de respuesta estimulada por interferón (ISRE) que sugiere que Rep y Rep' están regulados por la participación de citocinas , [6] y es probablemente un medio para que el virus supere las respuestas inmunitarias del huésped a la infección. Rep y Rep' forman un dímero que se une a dos regiones hexaméricas adyacentes al tallo-bucle, H1 y H2, que es necesario para la replicación. Cuando el dímero se une a esta región, las replicasas escinden la región del bucle del tallo-bucle y permanecen unidas covalentemente a las regiones H1 y H2 del ADN , que se convierte en el extremo 5' del ADN. El extremo 3'OH recién formado forma un cebador que utiliza la ARN polimerasa del huésped , que luego es utilizado por la ADN polimerasa del huésped para comenzar la transcripción del ADN viral a través de la replicación de círculo rodante . Después de que se ha creado la cadena de ADN complementaria, la región del tallo del tallo-bucle forma una estructura de ADN cuadruplete suelta, sin enlaces de hidrógeno. Esta estructura asociada de forma suelta puede formar trímeros de ADN de corta duración que forman dos plantillas para la replicación, además de mantener la integridad nucleica de la región del tallo del tallo-bucle. [5] La terminación de la secuencia de replicación aún no se ha identificado, aunque hay evidencia que respalda que Rep también reprime su propio promotor, Prep.
La región ORF2 codifica la proteína de la cápside Cap (también conocida como CP), que difiere ligeramente entre PCV-1 y PCV-2. Esta variación dentro de PCV puede explicar por qué PCV-1 no es patógeno, mientras que PCV-2 es patógeno [ contradictorio ] . El promotor de esta proteína se encuentra dentro de ORF1, dentro del sitio donde Rep' está truncado, y se empalma desde el mismo exón hasta el punto de inicio de la región codificante de ORF2 [6] y se expresa durante las fases temprana y tardía. Esta es la región inmunogénica del virus y es el área principal de investigación para crear una vacuna para tratar PMWS.
Existe un tercer gen codificado en la orientación opuesta a ORF1 en el genoma. Este gen se transcribe y es un gen esencial que participa en la replicación viral. [7]
El circovirus porcino es una entidad replicante con una de las cadenas de ADN más pequeñas, formada por un simple bucle de ADN.
La secuencia de ADN de la cepa MLP-22 del circovirus porcino tipo 2 tiene una longitud de 1726 pares de bases. [8] [9]
El PCV infecta una amplia variedad de tipos de células, incluidos los hepatocitos , cardiomiocitos y macrófagos . Sin embargo, hasta hace poco, se desconocía exactamente cómo se lograba la adhesión y la entrada en estas células. Las investigaciones han demostrado que el PCV utiliza la endocitosis mediada por clatrina para ingresar a la célula, aunque se especula que aún puede haber otros factores que no se han identificado. Una vez endocitado, la formación de endosomas y lisosomas provoca un cambio de pH ácido, que permite la desprotección del virus impulsada por ATP y le permite escapar de los endosomas y lisosomas. Después de que el virus escapa de los endosomas y lisosomas, viaja al núcleo a través de medios desconocidos. [10]
Además de ORF1 y ORF2, también hay un ORF3 que no es necesariamente necesario para que el PCV sobreviva dentro del huésped. La investigación ha demostrado que la proteína codificada en ORF3 puede modular el ciclo de división celular de la célula huésped y causar apoptosis inducida por el virus mediada por células . El uso de un sistema de detección de dos híbridos de levadura de ORF3 contra la biblioteca de ADNc porcino indicó que la proteína ORF3 interactúa con el pPirh2 porcino, que es una ligasa de ubiquitina E3 . Esta ligasa de ubiquitina E3 normalmente interactúa con p53 durante el ciclo de división celular y evita que detenga el ciclo de división celular en la fase S. Sin embargo, ORF3 también interactúa con pPirh2 en la misma región que p53 y causa una regulación positiva de la expresión de p53. Este aumento en p53 detiene el ciclo de división celular y el resultado de esto es la apoptosis mediada por p53, que libera PCV en el entorno extracelular. [11]
El 22 de marzo de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) recomendó suspender el uso de Rotarix , una de las dos vacunas autorizadas en los Estados Unidos contra el rotavirus , debido a los hallazgos de contaminación del ADN viral. [12] El trabajo de seguimiento de GlaxoSmithKline confirmó la contaminación en las células de trabajo y la "semilla" viral utilizada en la producción de Rotarix, y también confirmó que el material probablemente estaba presente desde las primeras etapas del desarrollo del producto, incluidos los ensayos clínicos para la aprobación de la FDA. [13]
Las pruebas de la otra vacuna autorizada contra la infección por rotavirus, RotaTeq , también detectaron algunos componentes tanto del PCV-1 como del PCV-2. [14] No se sabe que el circovirus porcino 1 cause enfermedades en humanos u otros animales. [12] [13]
A partir del 8 de junio de 2010, la FDA, basándose en una revisión cuidadosa de una variedad de información científica, determinó que es apropiado que los médicos y los profesionales de la salud pública en los Estados Unidos utilicen las vacunas Rotarix y RotaTeq. [15]
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