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ciclofosfamida

La ciclofosfamida ( CP ), también conocida como citofosfano entre otros nombres, [3] es un medicamento utilizado como quimioterapia y para suprimir el sistema inmunológico . [4] Como quimioterapia se utiliza para tratar el linfoma , el mieloma múltiple , la leucemia , el cáncer de ovario , el cáncer de mama , el cáncer de pulmón de células pequeñas , el neuroblastoma y el sarcoma . [4] Como inmunosupresor se utiliza en el síndrome nefrótico , granulomatosis con poliangeítis y después de un trasplante de órganos , entre otras afecciones. [4] [5] Se toma por vía oral o se inyecta en una vena . [4]

La mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. [4] Los efectos secundarios comunes incluyen recuentos bajos de glóbulos blancos , pérdida de apetito, vómitos, caída del cabello y sangrado de la vejiga . [4] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo futuro de cáncer, infertilidad , reacciones alérgicas y fibrosis pulmonar . [4] La ciclofosfamida pertenece a la familia de medicamentos de agentes alquilantes y mostaza nitrogenada . [4] Se cree que funciona interfiriendo con la duplicación del ADN y la creación de ARN . [4]

La ciclofosfamida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1959. [4] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]

Usos médicos

La ciclofosfamida se usa para tratar cánceres y enfermedades autoinmunes . Se utiliza para controlar rápidamente la enfermedad. Debido a su toxicidad, se sustituye lo antes posible por fármacos menos tóxicos. Se requieren evaluaciones de laboratorio regulares y frecuentes para monitorear la función renal, evitar complicaciones de la vejiga inducidas por medicamentos y detectar toxicidad en la médula ósea . [ cita necesaria ]

Cáncer

Un goteo de ciclofosfamida IV

El uso principal de la ciclofosfamida es junto con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de linfomas , algunas formas de cáncer cerebral , neuroblastoma , leucemia y algunos tumores sólidos. [7]

Enfermedades autoinmunes

La ciclofosfamida disminuye la respuesta del sistema inmunológico y, aunque las preocupaciones sobre la toxicidad restringen su uso a pacientes con enfermedad grave, sigue siendo un tratamiento importante para enfermedades autoinmunes potencialmente mortales en las que los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) han sido ineficaces. Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico con nefritis lúpica grave puede responder a la ciclofosfamida en pulsos. La ciclofosfamida también se usa para tratar la enfermedad de cambios mínimos , [8] artritis reumatoide grave , granulomatosis con poliangeítis , [5] síndrome de Goodpasture [9] y esclerosis múltiple . [10]

Debido a sus potenciales efectos secundarios como amenorrea o insuficiencia ovárica , la ciclofosfamida se utiliza en fases tempranas del tratamiento y posteriormente se sustituye por otros medicamentos, como el ácido micofenólico o el ACA. [11] [12]

Amiloidosis AL

La ciclofosfamida, utilizada en combinación con talidomida o lenalidomida y dexametasona, tiene eficacia documentada como tratamiento no aprobado para la amiloidosis AL . Parece ser una alternativa al tratamiento más tradicional con melfalán en personas que no son aptas para un autotrasplante de células madre. [13] [7]

Enfermedad de injerto contra huésped

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una barrera importante para el alotrasplante de células madre debido a las reacciones inmunes de las células T del donante contra la persona que las recibe. La GVHD a menudo puede evitarse mediante el agotamiento de las células T del injerto. [14] El uso de una dosis alta de ciclofosfamida después del trasplante en un trasplante de células madre hematopoyéticas de donante haploidéntico o medio compatible reduce la EICH, incluso después de usar un régimen de acondicionamiento reducido . [15] [16]

Contraindicaciones

Al igual que otros agentes alquilantes, la ciclofosfamida es teratogénica y está contraindicada en mujeres embarazadas ( categoría de embarazo D), excepto en circunstancias que pongan en peligro la vida de la madre. Las contraindicaciones relativas adicionales para el uso de ciclofosfamida incluyen lactancia , infección activa, neutropenia o toxicidad de la vejiga. [7]

La ciclofosfamida es un medicamento de categoría D durante el embarazo y causa defectos de nacimiento. La exposición durante el primer trimestre a la ciclofosfamida para el tratamiento del cáncer o el lupus muestra un patrón de anomalías denominadas "embriopatía por ciclofosfamida", que incluyen restricción del crecimiento , anomalías faciales y del oído, ausencia de dedos y extremidades hipoplásicas. [17]

Efectos secundarios

Las reacciones adversas a los medicamentos de la ciclofosfamida están relacionadas con la dosis acumulada del medicamento e incluyen náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia , [18] supresión de la médula ósea , [19] dolor de estómago , cistitis hemorrágica , diarrea , oscurecimiento de la piel/uñas, alopecia (pérdida del cabello). ) o adelgazamiento del cabello, cambios en el color y la textura del cabello, letargo y gonadotoxicidad profunda. Otros efectos secundarios pueden incluir fácil aparición de moretones/sangrado, dolor en las articulaciones, llagas en la boca, heridas existentes de curación lenta, disminución inusual en la cantidad de orina o cansancio o debilidad inusuales. [ cita necesaria ] Los posibles efectos secundarios también incluyen leucopenia, infección, toxicidad de la vejiga y cáncer. [20]

La lesión pulmonar parece rara, [21] pero puede presentarse con dos patrones clínicos: una neumonitis aguda temprana y una fibrosis crónica y progresiva . [22] La cardiotoxicidad es un problema importante en las personas tratadas con regímenes de dosis más altas. [23]

La ciclofosfamida intravenosa en dosis altas puede causar el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) y una hiponatremia potencialmente fatal cuando se combina con líquidos intravenosos administrados para prevenir la cistitis inducida por fármacos. [24] Si bien el SIADH se ha descrito principalmente con dosis más altas de ciclofosfamida, también puede ocurrir con dosis más bajas utilizadas en el tratamiento de trastornos inflamatorios. [25]

Sangrado de vejiga

La acroleína es tóxica para el epitelio de la vejiga y puede provocar cistitis hemorrágica , que se asocia con hematuria microscópica o macroscópica y ocasionalmente disuria . [26] Los riesgos de cistitis hemorrágica se pueden minimizar con una ingesta adecuada de líquidos, evitando la dosis nocturna y mesna (2-mercaptoetanosulfonato de sodio), un donante de sulfhidrilo que se une a la acroleína y la desintoxica. [27] La ​​dosificación intermitente de ciclofosfamida disminuye la dosis acumulada del fármaco, reduce la exposición de la vejiga a la acroleína y tiene la misma eficacia que el tratamiento diario en el tratamiento de la nefritis lúpica . [28]

Infección

La neutropenia o linfopenia que surge secundaria al uso de ciclofosfamida puede predisponer a las personas a una variedad de infecciones bacterianas , fúngicas y oportunistas . [29] Ninguna guía publicada cubre la profilaxis de la PCP para personas con enfermedades reumatológicas que reciben medicamentos inmunosupresores , pero algunas recomiendan su uso cuando se reciben medicamentos en dosis altas. [30] [31]

Esterilidad

Se ha descubierto que la ciclofosfamida aumenta significativamente el riesgo de menopausia prematura en mujeres y de infertilidad en hombres y mujeres, cuya probabilidad aumenta con la dosis acumulativa del fármaco y la edad del paciente. Esta infertilidad suele ser temporal, pero puede ser permanente. [32] El uso de leuprorelina en mujeres en edad reproductiva antes de la administración de ciclofosfamida en dosis intermitentes puede disminuir los riesgos de menopausia prematura e infertilidad. [33]

Cáncer

La ciclofosfamida es cancerígena y puede aumentar el riesgo de desarrollar linfomas , leucemia , cáncer de piel , carcinoma de células transicionales de la vejiga u otras neoplasias malignas. [34] Las neoplasias mieloproliferativas , incluida la leucemia aguda , el linfoma no Hodgkin y el mieloma múltiple , ocurrieron en 5 de 119 pacientes con artritis reumatoide dentro de la primera década después de recibir ciclofosfamida, en comparación con un caso de leucemia linfocítica crónica en 119 pacientes con artritis reumatoide sin antecedentes. . [35] Se cree que la leucemia mieloide aguda secundaria (LMA relacionada con el tratamiento o "t-AML") se produce por mutaciones inductoras de ciclofosfamida o por selección de un clon mieloide de alto riesgo. [36]

Este riesgo puede depender de la dosis y otros factores, incluida la afección, otros agentes o modalidades de tratamiento (incluida la radioterapia ), la duración y la intensidad del tratamiento. En algunos regímenes, es poco común. Por ejemplo, la terapia con CMF para el cáncer de mama (donde la dosis acumulada suele ser inferior a 20 gramos de ciclofosfamida) conlleva un riesgo de leucemia mieloide aguda de menos de 1/2000, y algunos estudios no encontraron un mayor riesgo en comparación con el fondo. Otros regímenes de tratamiento que implican dosis más altas pueden conllevar riesgos del 1 al 2% o más.

La LMA inducida por ciclofosfamida, cuando ocurre, generalmente se presenta algunos años después del tratamiento, con una incidencia máxima alrededor de los 3 a 9 años. Después de nueve años, el riesgo pasa a un segundo plano. Cuando ocurre AML, a menudo está precedida por una fase de síndrome mielodisplásico , antes de convertirse en leucemia aguda manifiesta. La leucemia inducida por ciclofosfamida a menudo implicará una citogenética compleja , que conlleva un peor pronóstico que la AML de novo . [ cita necesaria ]

Farmacología

La ciclofosfamida oral se absorbe rápidamente y luego se convierte en metabolitos activos mediante enzimas oxidasas de función mixta ( sistema del citocromo P450 ) en el hígado. [37] [38] El principal metabolito activo es la 4-hidroxiciclofosfamida , que existe en equilibrio con su tautómero , la aldofosfamida. La mayor parte de la aldofosfamida es luego oxidada por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) para producir carboxiciclofosfamida . Una pequeña proporción de aldofosfamida se difunde libremente hacia las células, donde se descompone en dos compuestos, mostaza fosforamida y acroleína. [39] Los metabolitos activos de la ciclofosfamida están altamente unidos a proteínas y se distribuyen a todos los tejidos, se supone que cruzan la placenta y se sabe que están presentes en la leche materna . [40]

Está específicamente en el grupo de medicamentos de oxazafosforina. [41]

Los metabolitos de la ciclofosfamida se excretan principalmente en la orina sin cambios y la dosis del fármaco debe ajustarse adecuadamente en caso de disfunción renal. [42] Los fármacos que alteran la actividad de las enzimas microsomales hepáticas (p. ej., alcohol , barbitúricos , rifampicina o fenitoína ) pueden acelerar el metabolismo de la ciclofosfamida en sus metabolitos activos, aumentando los efectos farmacológicos y tóxicos del fármaco; alternativamente, los fármacos que inhiben las enzimas microsomales hepáticas (p. ej. , corticosteroides , antidepresivos tricíclicos o alopurinol ) producen una conversión más lenta de la ciclofosfamida en sus metabolitos y, en consecuencia, reducen los efectos terapéuticos y tóxicos. [43]

La ciclofosfamida reduce la actividad de la pseudocolinesterasa plasmática y puede provocar un bloqueo neuromuscular prolongado cuando se administra simultáneamente con succinilcolina . [44] [45] Los antidepresivos tricíclicos y otros agentes anticolinérgicos pueden provocar un retraso en el vaciado de la vejiga y una exposición prolongada de la vejiga a la acroleína. [ cita necesaria ]

Mecanismo de acción

El principal efecto de la ciclofosfamida se debe a su metabolito fosforamida mostaza. Este metabolito sólo se forma en células que tienen niveles bajos de ALDH . La mostaza fosforamida forma enlaces cruzados de ADN tanto entre como dentro de las cadenas de ADN en las posiciones N-7 de guanina (conocidos como enlaces cruzados entre cadenas e intracadenas, respectivamente). Esto es irreversible y conduce a la apoptosis celular . [46]

La ciclofosfamida tiene relativamente poca toxicidad típica de la quimioterapia , ya que las ALDH están presentes en concentraciones relativamente grandes en las células madre de la médula ósea , el hígado y el epitelio intestinal . Las ALDH protegen estos tejidos que proliferan activamente contra los efectos tóxicos de la mostaza fosforamida y la acroleína al convertir la aldofosfamida en carboxiciclofosfamida que no da lugar a los metabolitos tóxicos mostaza fosforamida y acroleína. Esto se debe a que la carboxiciclofosfamida no puede sufrir una eliminación β (el carboxilato actúa como un grupo donador de electrones, anulando el potencial de transformación), evitando la activación de la mostaza nitrogenada y la posterior alquilación . [26] [47] [48]

La ciclofosfamida induce efectos inmunomoduladores beneficiosos en la inmunoterapia adaptativa . Los mecanismos sugeridos incluyen: [49]

  1. Eliminación de células T reguladoras (células T CD4 + CD25 + ) en huéspedes vírgenes y portadores de tumores
  2. Inducción de factores de crecimiento de células T, como IFN tipo I, y/o
  3. Injerto mejorado de células T efectoras reactivas a tumores transferidas adoptivamente mediante la creación de un nicho espacial inmunológico.

Por lo tanto, el preacondicionamiento con ciclofosfamida de los huéspedes receptores (para células T del donante) se ha utilizado para mejorar la inmunidad en huéspedes vírgenes y para mejorar los regímenes de inmunoterapia de células T adoptivas, así como las estrategias de vacunación activa , induciendo inmunidad antitumoral objetiva.

Historia

Como informó OM Colvin en su estudio sobre el desarrollo de la ciclofosfamida y sus aplicaciones clínicas,

La mostaza fosforamida, uno de los principales metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida, fue sintetizada y reportada por Friedman y Seligman en 1954 [50] ... Se postuló que la presencia del enlace fosfato con el átomo de nitrógeno podría inactivar la fracción de mostaza nitrogenada, pero el enlace fosfato se rompería en los cánceres gástricos y otros tumores que tuvieran un alto contenido de fosfamidasa. Sin embargo, en estudios realizados después de que se demostró la eficacia clínica de la ciclofosfamida, la mostaza fosforamida resultó ser citotóxica in vitro (nota al pie omitida), pero tenía un índice terapéutico bajo in vivo . [51]

La ciclofosfamida y el agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada ifosfamida fueron desarrollados por Norbert Brock y ASTA (ahora Baxter Oncology). [52] Brock y su equipo sintetizaron y examinaron más de 1.000 compuestos candidatos de oxazafosforina. [53] Convirtieron la mostaza nitrogenada base en una "forma de transporte" no tóxica. Esta forma de transporte era un profármaco, que posteriormente se transportaba activamente a las células cancerosas. Una vez en las células, el profármaco se convirtió enzimáticamente a la forma tóxica activa. Los primeros ensayos clínicos se publicaron a finales de los años cincuenta. [54] [55] [56] En 1959 se convirtió en el octavo agente anticancerígeno citotóxico aprobado por la FDA . [26]

sociedad y Cultura

La abreviatura CP es común, aunque abreviar los nombres de los medicamentos no es una buena práctica en medicina. [57]

Investigación

Debido a su impacto sobre el sistema inmunológico, se utiliza en estudios con animales. A los roedores se les inyecta por vía intraperitoneal una dosis única de 150 mg/kg o dos dosis (150 y 100 mg/kg) repartidas en dos días. [58] Esto se puede utilizar para aplicaciones tales como:

Referencias

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