La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ( CMT ) es una neuropatía motora y sensorial hereditaria del sistema nervioso periférico que se caracteriza por la pérdida progresiva de tejido muscular y de sensibilidad al tacto en varias partes del cuerpo. Esta enfermedad es el trastorno neurológico hereditario más común y afecta a aproximadamente una de cada 2500 personas. [5] [6] Recibe su nombre en honor a quienes la describieron clásicamente: el francés Jean-Martin Charcot (1825-1893), su alumno Pierre Marie (1853-1940), [7] y el británico Howard Henry Tooth (1856-1925). [8] [9]
No existe cura conocida. El tratamiento se centra en mantener la función. La CMT se clasificaba anteriormente como un subtipo de distrofia muscular . [5]
Los síntomas de la CMT suelen comenzar en la primera infancia o en la adultez temprana, pero pueden aparecer más tarde. Algunas personas no experimentan síntomas hasta los 30 o 40 años. Por lo general, el síntoma inicial es la caída del pie o arcos altos al principio de la enfermedad. Esto puede ir acompañado de dedo en martillo , en el que los dedos de los pies siempre están curvados. La atrofia del tejido muscular de las partes inferiores de las piernas puede dar lugar a una apariencia de "pierna de cigüeña" o "botella de champán invertida". En muchas personas, a medida que avanza la enfermedad, se produce debilidad en las manos y los antebrazos. [10]
Los pies con arco alto ( pie cavo ) o los pies con arco plano ( pie plano ) se asocian clásicamente con el trastorno. [11] La pérdida de la sensibilidad táctil en los pies, tobillos y piernas, así como en las manos, muñecas y brazos, ocurre con varios tipos de la enfermedad. Las formas de aparición temprana y tardía se presentan con contracciones musculares espasmódicas dolorosas "intermitentes" que pueden ser incapacitantes cuando la enfermedad se activa. Los nervios sensoriales y propioceptivos en las manos y los pies a menudo se dañan, mientras que los nervios del dolor no mielinizados permanecen intactos. El uso excesivo de una mano o extremidad afectada puede activar síntomas que incluyen entumecimiento, espasmos y calambres dolorosos. [10]
Los síntomas y la progresión de la enfermedad pueden variar. El rechinamiento involuntario de los dientes y el estrabismo son frecuentes y a menudo pasan desapercibidos para la persona afectada. La respiración puede verse afectada en algunos casos, al igual que la audición, la visión y los músculos del cuello y los hombros. La escoliosis es común y causa encorvamiento y pérdida de altura. Las cavidades de la cadera pueden estar malformadas. Los problemas gastrointestinales pueden ser parte de la CMT, [12] [13] al igual que la dificultad para masticar, tragar y hablar (debido a la atrofia de las cuerdas vocales ). [14] Se puede desarrollar un temblor a medida que los músculos se desgastan. Se sabe que el embarazo exacerba la CMT, así como el estrés emocional severo. Los pacientes con CMT deben evitar períodos de inmovilidad prolongada, como cuando se recuperan de una lesión secundaria, ya que los períodos prolongados de movilidad limitada pueden acelerar drásticamente los síntomas de la CMT. [15]
El dolor debido a cambios posturales, deformaciones esqueléticas, fatiga muscular y calambres es bastante común en personas con CMT. Puede mitigarse o tratarse con terapias físicas, cirugías y dispositivos correctivos o de asistencia. También pueden necesitarse medicamentos analgésicos si otras terapias no brindan alivio del dolor. [16] El dolor neuropático a menudo es un síntoma de CMT, aunque, al igual que otros síntomas de CMT, su presencia y gravedad varían de un caso a otro. Para algunas personas, el dolor puede ser significativo a severo e interferir con las actividades de la vida diaria. Sin embargo, no todas las personas con CMT experimentan dolor. Cuando el dolor neuropático está presente como síntoma de CMT, es comparable al que se observa en otras neuropatías periféricas , así como en la neuralgia posherpética y el síndrome de dolor regional complejo , entre otras enfermedades. [17]
Las presentaciones atípicas de CMT también pueden provocar el agrandamiento de los músculos de las piernas, específicamente las pantorrillas. [18] Este tipo hipertrófico de CMT no es causado por el agrandamiento directo de los músculos, sino por la pseudohipertrofia de las piernas a medida que el tejido graso ingresa a los músculos de las piernas. [19] [20] [21]
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es causada por mutaciones genéticas que causan defectos en las proteínas neuronales. Las señales nerviosas son conducidas por un axón envuelto por una vaina de mielina . La mayoría de las mutaciones en la CMT afectan la vaina de mielina, pero algunas afectan al axón. [22]
La CMT es una enfermedad heterogénea y las mutaciones asociadas a ella pueden ocurrir en varios genes diferentes. [23] Según el gen afectado, la CMT se clasifica en varios tipos y subtipos. [24]
La causa más común de CMT (70–80% de los casos) es la duplicación de una gran región en el brazo corto del cromosoma 17 que incluye el gen PMP22 . [25]
Algunas mutaciones afectan al gen MFN2 , en el cromosoma 1 , que codifica una proteína mitocondrial. El MFN2 mutado hace que las mitocondrias formen grandes grupos, o coágulos, que no pueden viajar por el axón hacia las sinapsis . Esto impide que las sinapsis funcionen. [26]
La CMT también puede producirse por mutaciones ligadas al cromosoma X y se denomina CMT ligada al cromosoma X (CMTX). En la CMTX, los conexones mutados crean uniones en hendidura no funcionales que interrumpen el intercambio molecular y el transporte de señales. [27] [28] [29]
La mutación puede aparecer en el gen GJB1, que codifica la proteína conexina 32 , una proteína de unión en hendidura expresada en las células de Schwann. Debido a que esta proteína también está presente en los oligodendrocitos , la desmielinización puede aparecer en el SNC. [30]
Las células de Schwann crean la vaina de mielina envolviendo su membrana plasmática alrededor del axón. [27]
Las neuronas, las células de Schwann y los fibroblastos trabajan juntos para crear un nervio funcional. Las células de Schwann y las neuronas intercambian señales moleculares a través de uniones estrechas que regulan la supervivencia y la diferenciación [31]
La desmielinización de las células de Schwann provoca anomalías en la estructura y el funcionamiento de los axones. Pueden causar degeneración axonal o simplemente provocar un mal funcionamiento de los axones. [5]
La vaina de mielina permite que las células nerviosas conduzcan las señales más rápidamente. Cuando la vaina de mielina está dañada, las señales nerviosas son más lentas, y esto se puede medir mediante una prueba neurológica común, la electromiografía . Sin embargo, cuando el axón está dañado, esto da como resultado un potencial de acción muscular compuesto reducido . [32]
Neuropatía axonal relacionada con GARS1
Los tipos de CMT2 se denominan típicamente neuropatías axónicas debido a la degeneración axonal observada. Los tipos de CMT2 son el resultado de daño a los axones nerviosos en lugar de daño a la vaina de mielina (como es el caso de CMT1). Los axones dañados causan una transmisión más lenta de señales a los músculos y al cerebro, causando síntomas que incluyen atrofia muscular, debilidad, disminución de la sensibilidad y deformidad del pie. Los síntomas de los tipos de CMT2 suelen aparecer entre las edades de 5 y 25 años. [33] CMT2D es una de las 31 formas 1 de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 y solo se diagnostica si se observan déficits sensoriales (como pérdida de sensibilidad debido a la degradación de los axones sensoriales) junto con déficits motores; de lo contrario, se diagnostica neuropatía motora hereditaria distal tipo V. Se desconoce por qué la afectación sensorial es tan variada entre los pacientes con neuropatía GARS1. [34] Los síntomas de la CMT2D incluyen deformidad del pie, debilidad y calambres musculares, reflejos comprometidos, pérdida de sensibilidad y atrofia muscular, y son similares a los síntomas de otros tipos de CMT1 y CMT2. Los síntomas y la gravedad varían de un paciente a otro. [35]
Los ratones se utilizan a menudo para modelar la CMT2D y, por lo general, demuestran una función neuromuscular aberrante en la unión neuromuscular (UNM). [36] [37] [38] La unión neuromuscular es anormal en los ratones CMT2D, y los sujetos muestran degeneración de la unión neuromuscular en los músculos posteriores. Los ganglios de la raíz dorsal (GRD) también se ven afectados por un destino aberrante de las neuronas sensoriales, lo que significa que el destino de las células de las neuronas sensoriales se determina de forma anormal. Los ratones CMT2D tienen menos neuronas propioceptivas y mecanosensibles , pero tienen más neuronas nociceptivas , posiblemente debido a que el GlyRS mutante interactúa de forma aberrante con la región extracelular de la quinasa del receptor de tropomiosina, o receptores Trk. [39] Los receptores Trk son cruciales para la supervivencia y el desarrollo de las neuronas sensoriales; cuando se interrumpen, también se interrumpe el desarrollo y la supervivencia de los nervios, lo que posiblemente conduce a los recuentos anormales de neuronas sensoriales observados en los ratones CMT2D. [34]
La CMT2D es el resultado de mutaciones autosómicas dominantes en el gen humano GARS1 ubicado en 7p14.3 [40] y se cree que es causada por mutaciones aberrantes de ganancia de función sin sentido . [34] El gen GARS1 es un gen codificador de proteínas responsable de la codificación de la glicil-ARNt sintetasa (GlyRS). La glicil-ARNt sintetasa es una aminoacil-ARNt sintetasa de clase II y actúa como catalizador para la síntesis de glicil-ARNt mediante la unión covalente de aminoácidos con sus ARNt cognados correspondientes para la traducción de proteínas . La glicil-ARNt sintetasa es fundamental para la traducción de proteínas y une la glicina a su ARNt cognado. [41]
Se han encontrado muchas mutaciones diferentes en pacientes con CMT2D y sigue sin estar claro cómo las mutaciones en GARS1 causan CMT2D. Sin embargo, se cree que la glicil-ARNt sintetasa mutante (GlyRS) interfiere con los receptores transmembrana, causando enfermedad motora [42] [43] y que las mutaciones en el gen podrían alterar la capacidad de GlyRS para interactuar con su ARN cognado, alterando la producción de proteínas. Las mutaciones de GARS1 presentes en CMT2D causan una cantidad deficiente de glicil-ARNt en las células, lo que impide la fase de elongación de la síntesis de proteínas . Debido a que la elongación es un paso clave en la producción de proteínas, los ribosomas no pueden continuar la síntesis de proteínas en los sitios de glicina. Las mutaciones de GARS1 también detienen el inicio de la traducción. El fracaso de la adición de glicina causa una respuesta de estrés que detiene aún más la producción de proteínas, impidiendo el inicio de la traducción. Al detener la elongación y el inicio de la traducción, las mutaciones de CMT2D en el gen GARS1 causan represión de la traducción, lo que significa que se inhibe la traducción general. [44]
La neuropatía axonal asociada a GARS1 es progresiva , lo que significa que empeora con el tiempo. Se cree que los mecanismos desconocidos causan la neurodegeneración crónica resultante del GlyRS aberrante; sin embargo, una teoría para la enfermedad es la deficiencia de VEGF. El GlysRS mutante interfiere con los receptores transmembrana neuronales, incluyendo la neuropilina 1 (Nrp1) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , causando neuropatía. [43] Las mutaciones de GARS-CMT2D alteran GlyRS y le permiten unirse al receptor Nrp1, interfiriendo con la unión normal de Nrp1 a VEGF. Mientras que la expresión mejorada de VEGF mejora la función motora, la expresión reducida de Nrp1 empeora CMT2D; debido a que Nrp1 se une a GlyRS mutante en individuos GARS1-CMT2D mutante, la expresión de Nrp1 se reduce, a su vez empeorando la función motora. Los ratones con VEGF deficiente demuestran enfermedad de la neurona motora con el tiempo. Por lo tanto, se considera que la vía VEGF/Nrp1 es un objetivo para el tratamiento de CMT2D. [33]
La CMT se puede diagnosticar mediante tres tipos diferentes de pruebas: medición de la velocidad de los impulsos nerviosos ( estudios de conducción nerviosa ), una biopsia del nervio y una prueba de ADN. La prueba de ADN puede proporcionar un diagnóstico definitivo, pero no se conocen todos los marcadores genéticos de la CMT. La CMT se detecta por primera vez cuando alguien desarrolla debilidad en la parte inferior de las piernas, como caída del pie, o deformidades en los pies, incluidos dedos en martillo y arcos altos, pero los signos por sí solos no conducen al diagnóstico. Los pacientes deben ser derivados a un médico especializado en neurología o medicina de rehabilitación. Para ver signos de debilidad muscular, el neurólogo puede pedir a los pacientes que caminen sobre los talones o que muevan parte de la pierna contra una fuerza opuesta. Para identificar la pérdida sensorial, el neurólogo prueba los reflejos tendinosos profundos, como el reflejo rotuliano, que están reducidos o ausentes en la CMT. El médico también puede preguntar por los antecedentes familiares del paciente, ya que la CMT es hereditaria. La falta de antecedentes familiares no descarta la CMT, pero es útil para descartar otras causas de neuropatía, como la diabetes o la exposición a ciertas sustancias químicas o medicamentos. [45]
En 2010, la CMT fue una de las primeras enfermedades en las que se determinó con precisión la causa genética de la enfermedad de un paciente en particular mediante la secuenciación del genoma completo de un individuo afectado. Esto fue realizado por los científicos empleados por la Asociación Charcot Marie Tooth (CMTA). [46] [24] Se identificaron dos mutaciones en un gen, SH3TC2 , conocido por causar CMT. Luego, los investigadores compararon el genoma del paciente afectado con los genomas de la madre, el padre y siete hermanos del paciente con y sin la enfermedad. La madre y el padre tenían cada uno una copia normal y una copia mutante de este gen, y tenían síntomas leves o nulos. La descendencia que heredó dos genes mutantes presentó la enfermedad en su totalidad. [24]
El ciclo constante de desmielinización y remielinización , que ocurre en la CMT, puede conducir a la formación de capas de mielina alrededor de algunos nervios, denominadas "bulbo de cebolla". Estas también se observan en la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica . [47] Los músculos muestran agrupamiento de tipo de fibra, un hallazgo igualmente inespecífico que indica un ciclo de desnervación / reinervación . Normalmente, las fibras musculares de tipo I y tipo II muestran una distribución aleatoria similar a un tablero de ajedrez. Sin embargo, cuando se produce la reinervación, el grupo de fibras asociadas con un nervio son del mismo tipo. El estándar para indicar el tipo de fibra es la adenosina trifosfatasa histoenzimática (ATPasa a pH 9,4). [48]
A menudo, el objetivo más importante para los pacientes con CMT es mantener el movimiento, la fuerza muscular y la flexibilidad. Por lo tanto, se recomienda un enfoque de equipo interprofesional con terapeuta ocupacional (TO), fisioterapeuta (FT), ortesista, podólogo y/o cirujano ortopédico. [10]
El calzado adecuado también es muy importante para las personas con CMT, pero a menudo tienen dificultades para encontrar zapatos que les queden bien debido a sus pies con arcos altos y dedos en martillo. Debido a la falta de una buena recepción sensorial en los pies, los pacientes con CMT también pueden necesitar ver a un podólogo para que les ayude a cortar las uñas o eliminar los callos que se desarrollan en las almohadillas de los pies. Por último, los pacientes también pueden decidir que un podólogo o un cirujano ortopédico les realice una cirugía. La cirugía puede ayudar a estabilizar los pies de los pacientes o corregir problemas progresivos. Estos procedimientos incluyen enderezar y fijar los dedos, bajar el arco y, a veces, fusionar la articulación del tobillo para proporcionar estabilidad. [15] Los pacientes con CMT deben tener especial cuidado para evitar las caídas, ya que las fracturas tardan más en sanar en alguien con un proceso patológico subyacente. Además, la inactividad resultante puede hacer que la CMT empeore. [15] La Asociación Charcot-Marie-Tooth clasifica el fármaco de quimioterapia vincristina como de "alto riesgo definido" y afirma que "se ha demostrado que la vincristina es peligrosa y todos los pacientes con CMT deberían evitarla, incluso aquellos que no presentan síntomas". [49] Se pueden realizar varios procedimientos quirúrgicos correctivos para mejorar la condición física de los individuos afectados. [50]
Si los músculos de las extremidades inferiores están débiles, tiene sentido prescribir ortesis fabricadas a medida . Dependiendo de los grupos musculares afectados, se deben prescribir las ortesis correctas con los elementos funcionales adecuados. Una debilidad del músculo tibial anterior , que levanta los pies, suele ir acompañada de una atrofia del músculo gastrocnemio que, junto con el músculo sóleo , forma los músculos tríceps sural (músculos distales de la pantorrilla), lo que provoca la conocida "deformidad de la pierna de cigüeña". [51] En la mayoría de los casos, tienen sentido las ortesis de tobillo y pie que tienen elementos funcionales para la elevación del pie y un control ajustable del descenso del antepié. Los músculos de la pantorrilla débiles provocan una activación insuficiente de la palanca del antepié. Esto provoca una incertidumbre adicional creciente al estar de pie y caminar. Por lo tanto, si los músculos de la pantorrilla están débiles, una ortesis debe estar equipada con elementos funcionales para activar la palanca del antepié. Para ello se recomienda una articulación ortopédica con un tope de dorsiflexión dinámico ajustable con un resorte fuerte en combinación con una carcasa de pantorrilla delante de la tibia. Estas ortesis ayudan a controlar la caída del pie, la inestabilidad del pie y del tobillo y ofrecen al paciente una mejor sensación de equilibrio al estar de pie y al caminar sin limitar la movilidad y la dinámica de la articulación del tobillo. Los estudios confirman el efecto positivo de las ortesis con elementos funcionales ajustables en pacientes con parálisis de estos grupos musculares. [52] [53] [54] [55] Es una gran ventaja si las resistencias de los dos elementos funcionales se pueden ajustar por separado una de otra en las dos direcciones de movimiento, dorsiflexión y flexión plantar . [56]
La gravedad de los síntomas varía ampliamente incluso para el mismo tipo de CMT. Se han reportado casos de gemelos monocigóticos con diferentes niveles de gravedad de la enfermedad, lo que demuestra que los genotipos idénticos están asociados con diferentes niveles de gravedad (ver penetrancia ). Algunos pacientes pueden vivir una vida normal y son casi o totalmente asintomáticos. [57] Una revisión de 2007 afirmó que "no se sabe que la expectativa de vida se altere en la mayoría de los casos". [58]
La enfermedad recibe su nombre de quienes la describieron clásicamente: el francés Jean-Martin Charcot (1825-1893), su alumno Pierre Marie (1853-1940), [7] y el británico Howard Henry Tooth (1856-1925). [8]
Patrón de herencia típicamente autosómico dominante asociado con escoliosis y deformidades del pie (arcos altos o planos).
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