La fenilbutazona , a menudo denominada " bute ", [1] es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) para el tratamiento a corto plazo del dolor y la fiebre en animales.
En Estados Unidos y Reino Unido ya no está aprobado para uso humano (excepto en Reino Unido para la espondilitis anquilosante ), ya que puede causar efectos adversos graves como supresión de la producción de glóbulos blancos y anemia aplásica . Esta droga estuvo implicada en el escándalo de adulteración de carne de 2013 . Sin embargo, las pruebas positivas de fenilbutazona en carne de caballo fueron poco comunes en el Reino Unido. [2]
La fenilbutazona estuvo originalmente disponible para su uso en humanos para el tratamiento de la artritis reumatoide y la gota en 1949. Sin embargo, ya no está aprobada y, por lo tanto, no se comercializa para ningún uso humano en los Estados Unidos. [3] En el Reino Unido se utiliza para tratar la espondilitis anquilosante , pero sólo cuando otras terapias no son adecuadas. [4]
La fenilbutazona es el AINE más utilizado para caballos en los Estados Unidos. [5] Se utiliza para los siguientes fines:
En el Derby de Kentucky de 1968 , Dancer's Image , el ganador de la carrera, fue descalificado después de que supuestamente se descubrieran rastros de fenilbutazona en un análisis de orina posterior a la carrera . Propiedad del destacado empresario de Massachusetts Peter D. Fuller y montado por el jockey Bobby Ussery , Dancer's Image fue el primer caballo en ganar el Derby de Kentucky y luego ser descalificado. La fenilbutazona era legal en la mayoría de las pistas de los Estados Unidos en 1968, pero aún no había sido aprobada por Churchill Downs .
La controversia y la especulación aún rodean el incidente. En las semanas previas a la carrera, Fuller había entregado premios anteriores a Coretta Scott King , la viuda del asesinado activista de derechos civiles Martin Luther King Jr. , lo que generó elogios y críticas. El año anterior, King realizó una sentada contra la discriminación en materia de vivienda que interrumpió la semana del Derby. Cuarenta años después, Fuller todavía creía que Dancer's Image había sido descalificado debido a estos hechos. [6] [7]
Aunque Forward Pass había sido nombrado ganador, después de muchas apelaciones, el sitio web oficial del Derby de Kentucky enumera tanto a Dancer's Image como a Forward Pass como ganadores. El comentario en video de la carrera del sitio web indica que en la placa del ganador en Churchill Downs , tanto Dancer's Image como Forward Pass figuran como el ganador del Derby de Kentucky de 1968. [8]
La fenilbutazona se utiliza ocasionalmente en perros para el tratamiento a largo plazo del dolor crónico, particularmente debido a la osteoartritis . Alrededor del 20% de los perros adultos padecen osteoartritis, lo que hace que el tratamiento del dolor musculoesquelético sea un componente importante de la práctica con animales de compañía. El margen de seguridad de todos los AINE es estrecho en el perro, y otros AINE se utilizan con mayor frecuencia ( etodolaco y carprofeno ). Los fármacos protectores gastrointestinales, como misoprostol , cimetidina , omeprazol , ranitidina o sucralfato , se incluyen con frecuencia como parte del tratamiento con cualquier AINE. A los perros que reciben tratamiento crónico con fenilbutazona se les deben realizar análisis de sangre y monitorización renal periódicos. [9]
Los efectos secundarios de la fenilbutazona en perros incluyen ulceración gastrointestinal (GI), depresión de la médula ósea, erupciones cutáneas, malestar general, discrasias sanguíneas y disminución del flujo sanguíneo renal.
La fenilbutazona tiene una vida media de eliminación plasmática de 4 a 8 horas; sin embargo, la vida media del exudado inflamatorio es de 24 horas, [10] por lo que una dosis única diaria puede ser suficiente, aunque a menudo se usa dos veces al día. [5] El medicamento se considera bastante no tóxico cuando se administra en dosis apropiadas (2,2-4,4 mg/kg/día), incluso cuando se usa repetidamente. [11] Esta dosis se ha duplicado para enfermedades que causan dolor intenso, como la laminitis , pero es tóxica si se repite a largo plazo, y dosis excepcionalmente altas (15 mg/kg/d o más) pueden matar al animal en menos de un semana. [12]
La fenilbutazona se puede administrar por vía oral (mediante pasta, polvo o alimento) o por vía intravenosa . No debe administrarse por vía intramuscular ni inyectarse en ningún lugar que no sea una vena , ya que puede causar daño al tejido. También pueden producirse daños tisulares y edema si el fármaco se inyecta repetidamente en la misma vena.
Los efectos secundarios de la fenilbutazona son similares a los de otros AINE. La sobredosis o el uso prolongado puede causar úlceras gastrointestinales , discrasia sanguínea , daño renal (principalmente necrosis papilar renal dependiente de la dosis), lesiones orales si se administra por vía oral y hemorragia interna . [12] Esto es especialmente pronunciado en caballos jóvenes, enfermos o estresados que son menos capaces de metabolizar el fármaco. [13] Los efectos del daño gastrointestinal incluyen edema de las piernas y el abdomen secundario a la fuga de proteínas sanguíneas hacia los intestinos, lo que resulta en disminución del apetito, sed excesiva, pérdida de peso, debilidad y, en etapas avanzadas, insuficiencia renal y muerte. La fenilbutazona también puede causar agranulocitosis .
La fenilbutazona amplifica el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K como la warfarina o el fenprocumón . La fenilbutazona desplaza a la warfarina de los sitios de unión al plasma y pueden producirse niveles sanguíneos tóxicos que provocan hemorragia. Puede agravar problemas renales o hepáticos.
La fenilbutazona puede ser tóxica para el embrión y puede transferirse a través del cordón umbilical y de la leche .
La fenilbutazona se puede utilizar en potros. Los potros prematuros, los potros septicémicos , los potros con función renal o hepática cuestionable y los potros con diarrea requieren un seguimiento cuidadoso. Con frecuencia se utilizan junto con la fenilbutazona medicamentos para proteger el tracto gastrointestinal , como omeprazol, cimetidina y sucralfato.
Las dosis altas de fenilbutazona pueden considerarse una violación de las reglas de algunas organizaciones ecuestres , ya que la droga puede permanecer en el torrente sanguíneo de cuatro a cinco días después de la administración.
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer lo ubica en el Grupo 3; es decir, "no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para los seres humanos".
El uso en caballos se limita a aquellos que no están destinados a la alimentación. Los metabolitos de la fenilbutazona pueden causar anemia aplásica en humanos. [14] [15]
Las opiniones son contradictorias sobre la carcinogenicidad de la fenilbutazona en animales; No hay evidencia que indique que cause cáncer en humanos en dosis terapéuticas. Maekawa et al. (1987) no encontraron un aumento en la incidencia de cáncer en ratas DONRYU alimentadas con una dieta que contenía 0,125% o 0,25% de fenilbutazona durante dos años. [16] Por otro lado, Kari et al. (1995) encontraron un tipo raro de cáncer de riñón en ratas (13 de 100) y una mayor tasa de cáncer de hígado en ratas macho alimentadas con 150 y 300 mg/kg de peso corporal de fenilbutazona durante dos años. [17] Tennant (1993) incluyó la fenilbutazona como un carcinógeno no mutagénico. [18] Kirkland y Fowler (2010) reconocieron que, si bien el software informático que simula la interacción química con el ADN no predice que la fenilbutazona sea un mutágeno , [19] un estudio de laboratorio indicó que la fenilbutazona alteraba sutilmente la estructura de los cromosomas de las células de la médula ósea. de ratones. [20] Kirkland y Fowler (2010) explicaron además que los efectos cancerígenos teóricos de la fenilbutazona en humanos no se pueden estudiar porque a los pacientes a los que se les recetó el fármaco recibieron dosis muy por debajo del nivel en el que cualquier efecto podría llegar a ser evidente (<1 mM ). [19] La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud declaró en 1987 que no había pruebas suficientes de un efecto cancerígeno en los seres humanos. [21]
Otros fármacos antiinflamatorios que tienden a provocar úlceras gastrointestinales, como los corticosteroides y otros AINE, pueden potenciar el riesgo de hemorragia. La combinación con fármacos anticoagulantes, en particular derivados cumarínicos, también aumenta el riesgo de hemorragia. Evite combinar con otros fármacos hepatotóxicos.
La fenilbutazona puede afectar los niveles sanguíneos y la duración de la acción de la fenitoína , el ácido valproico , las sulfonamidas , los agentes antidiabéticos de sulfonilurea , los barbitúricos , la prometazina , la rifampicina , la clorfeniramina , la difenhidramina y la penicilina G. [22]
Las sobredosis de fenilbutazona pueden causar insuficiencia renal , lesión hepática, supresión de la médula ósea y ulceración o perforación gástrica . Los primeros signos de toxicidad incluyen pérdida de apetito y depresión . [22]
La fenilbutazona es una sustancia cristalina . Se obtiene por condensación de n -butilmalonato de dietilo con hidrazobenceno en presencia de una base. En efecto, esto representa la formación del sistema heterocíclico por simple lactamización .
La oxifenbutazona , el principal metabolito de la fenilbutazona, difiere sólo en la ubicación para de uno de sus grupos fenilo , donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo hidroxilo (lo que lo convierte en 4-butil-1-(4-hidroxifenil)-2-fenil- 3,5-pirazolidindiona).