La biología matemática y teórica , o biomatemática , es una rama de la biología que emplea análisis teóricos, modelos matemáticos y abstracciones de organismos vivos para investigar los principios que gobiernan la estructura, el desarrollo y el comportamiento de los sistemas, a diferencia de la biología experimental que se ocupa de la realización de experimentos para probar teorías científicas. [1] El campo a veces se llama biología matemática o biomatemática para enfatizar el lado matemático, o biología teórica para enfatizar el lado biológico. [2] La biología teórica se centra más en el desarrollo de principios teóricos para la biología, mientras que la biología matemática se centra en el uso de herramientas matemáticas para estudiar sistemas biológicos, aunque los dos términos a veces se intercambian. [3] [4]
La biología matemática tiene como objetivo la representación y modelización matemática de los procesos biológicos , utilizando técnicas y herramientas de las matemáticas aplicadas . Puede ser útil tanto en la investigación teórica como en la práctica . Describir los sistemas de manera cuantitativa significa que su comportamiento se puede simular mejor y, por lo tanto, se pueden predecir propiedades que podrían no ser evidentes para el experimentador. Esto requiere modelos matemáticos precisos .
Debido a la complejidad de los sistemas vivos , la biología teórica emplea varios campos de las matemáticas, [5] y ha contribuido al desarrollo de nuevas técnicas.
Las matemáticas se han utilizado en biología desde el siglo XIII, cuando Fibonacci utilizó la famosa serie de Fibonacci para describir una población creciente de conejos. En el siglo XVIII, Daniel Bernoulli aplicó las matemáticas para describir el efecto de la viruela en la población humana. El ensayo de Thomas Malthus de 1789 sobre el crecimiento de la población humana se basó en el concepto de crecimiento exponencial. Pierre François Verhulst formuló el modelo de crecimiento logístico en 1836. [ cita requerida ]
Fritz Müller describió los beneficios evolutivos de lo que ahora se llama mimetismo mülleriano en 1879, en un relato notable por ser el primer uso de un argumento matemático en ecología evolutiva para mostrar cuán poderoso sería el efecto de la selección natural, a menos que uno incluya la discusión de Malthus sobre los efectos del crecimiento de la población que influyó en Charles Darwin : Malthus argumentó que el crecimiento sería exponencial (usa la palabra "geométrico") mientras que los recursos (la capacidad de carga del medio ambiente ) solo podrían crecer aritméticamente. [6]
El término "biología teórica" fue utilizado por primera vez como título de una monografía por Johannes Reinke en 1901, y poco después por Jakob von Uexküll en 1920. Se considera que un texto fundador es On Growth and Form (1917) de D'Arcy Thompson , [7] y otros pioneros incluyen a Ronald Fisher , Hans Leo Przibram , Vito Volterra , Nicolas Rashevsky y Conrad Hal Waddington . [8]
El interés en este campo ha crecido rápidamente a partir de la década de 1960. Algunas de las razones son:
En las siguientes subsecciones se presentan de forma concisa varias áreas de investigación especializada en biología matemática y teórica [10] [11] [12] [13] [14], así como enlaces externos a proyectos relacionados en varias universidades, incluyendo también una gran cantidad de referencias de validación apropiadas de una lista de varios miles de autores publicados que contribuyen a este campo. Muchos de los ejemplos incluidos se caracterizan por mecanismos altamente complejos, no lineales y supercomplejos, ya que se reconoce cada vez más que el resultado de tales interacciones solo puede entenderse mediante una combinación de modelos matemáticos, lógicos, físico-químicos, moleculares y computacionales.
La biología relacional abstracta (ARB) se ocupa del estudio de modelos relacionales generales de sistemas biológicos complejos, generalmente abstrayendo estructuras morfológicas o anatómicas específicas. Algunos de los modelos más simples de la ARB son los sistemas de replicación metabólica o (M,R), introducidos por Robert Rosen en 1957-1958 como modelos relacionales abstractos de la organización celular y de los organismos.
Otros enfoques incluyen la noción de autopoiesis desarrollada por Maturana y Varela , los ciclos de restricciones de trabajo de Kauffman y, más recientemente, la noción de cierre de restricciones. [15]
La biología algebraica (también conocida como biología de sistemas simbólicos) aplica los métodos algebraicos de computación simbólica al estudio de problemas biológicos, especialmente en genómica , proteómica , análisis de estructuras moleculares y estudio de genes . [16] [17] [18]
Desde 1970 se ha desarrollado una elaboración de la biología de sistemas para comprender los procesos vitales más complejos, en conexión con la teoría de conjuntos moleculares, la biología relacional y la biología algebraica.
Una monografía sobre este tema resume una gran cantidad de investigaciones publicadas en esta área hasta 1986, [19] [20] [21] incluyendo subsecciones en las siguientes áreas: modelado informático en biología y medicina, modelos del sistema arterial, modelos neuronales , redes bioquímicas y de oscilación , autómatas cuánticos, ordenadores cuánticos en biología molecular y genética , [22] modelado del cáncer, [23] redes neuronales , redes genéticas , categorías abstractas en biología relacional, [24] sistemas de replicación metabólica, teoría de categorías [25] aplicaciones en biología y medicina, [26] teoría de autómatas , autómatas celulares , [27] modelos de teselación [28] [29] y autorreproducción completa, sistemas caóticos en organismos , biología relacional y teorías organismales. [16] [30]
Modelado de la biología celular y molecular
Esta área ha recibido un impulso debido a la creciente importancia de la biología molecular . [13]
Modelado de sistemas fisiológicos
La neurociencia computacional (también conocida como neurociencia teórica o neurociencia matemática) es el estudio teórico del sistema nervioso. [43] [44]
La ecología y la biología evolutiva han sido tradicionalmente los campos dominantes de la biología matemática.
La biología evolutiva ha sido objeto de una extensa teorización matemática. El enfoque tradicional en esta área, que incluye complicaciones de la genética, es la genética de poblaciones . La mayoría de los genetistas de poblaciones consideran la aparición de nuevos alelos por mutación , la aparición de nuevos genotipos por recombinación y los cambios en las frecuencias de los alelos y genotipos existentes en un pequeño número de loci genéticos . Cuando se consideran los efectos infinitesimales en un gran número de loci genéticos, junto con el supuesto de equilibrio de ligamiento o equilibrio de cuasi-ligamiento , se deriva la genética cuantitativa . Ronald Fisher hizo avances fundamentales en estadística, como el análisis de varianza , a través de su trabajo sobre genética cuantitativa. Otra rama importante de la genética de poblaciones que condujo al extenso desarrollo de la teoría coalescente es la filogenética . La filogenética es un área que se ocupa de la reconstrucción y el análisis de árboles y redes filogenéticos (evolutivos) basados en características heredadas [45] Los modelos genéticos de poblaciones tradicionales tratan con alelos y genotipos, y con frecuencia son estocásticos .
Muchos modelos de genética de poblaciones suponen que los tamaños de las poblaciones son constantes. Los tamaños de población variables, a menudo en ausencia de variación genética, se tratan en el campo de la dinámica de poblaciones . El trabajo en esta área se remonta al siglo XIX, e incluso a 1798, cuando Thomas Malthus formuló el primer principio de la dinámica de poblaciones, que más tarde se conocería como el modelo de crecimiento maltusiano . Las ecuaciones depredador-presa de Lotka-Volterra son otro ejemplo famoso. La dinámica de poblaciones se superpone con otra área activa de investigación en biología matemática: la epidemiología matemática , el estudio de las enfermedades infecciosas que afectan a las poblaciones. Se han propuesto y analizado varios modelos de propagación de infecciones , y proporcionan resultados importantes que pueden aplicarse a las decisiones de política sanitaria.
En la teoría de juegos evolutiva , desarrollada por primera vez por John Maynard Smith y George R. Price , la selección actúa directamente sobre los fenotipos heredados, sin complicaciones genéticas. Este enfoque se ha refinado matemáticamente para producir el campo de la dinámica adaptativa .
Las primeras etapas de la biología matemática estuvieron dominadas por la biofísica matemática , descrita como la aplicación de las matemáticas en la biofísica, que a menudo involucra modelos físicos/matemáticos específicos de biosistemas y sus componentes o compartimentos.
La siguiente es una lista de descripciones matemáticas y sus suposiciones.
Una correspondencia fija entre un estado inicial y un estado final. Partiendo de una condición inicial y avanzando en el tiempo, un proceso determinista siempre genera la misma trayectoria y no hay dos trayectorias que se crucen en el espacio de estados.
Un mapeo aleatorio entre un estado inicial y un estado final, haciendo que el estado del sistema sea una variable aleatoria con una distribución de probabilidad correspondiente .
Un trabajo clásico en este área es el artículo de Alan Turing sobre la morfogénesis titulado The Chemical Basis of Morphogenesis , publicado en 1952 en Philosophical Transactions of the Royal Society .
Un modelo de un sistema biológico se convierte en un sistema de ecuaciones, aunque la palabra "modelo" se utiliza a menudo como sinónimo del sistema de ecuaciones correspondiente. La solución de las ecuaciones, ya sea por medios analíticos o numéricos, describe cómo se comporta el sistema biológico a lo largo del tiempo o en equilibrio . Hay muchos tipos diferentes de ecuaciones y el tipo de comportamiento que puede ocurrir depende tanto del modelo como de las ecuaciones utilizadas. El modelo a menudo hace suposiciones sobre el sistema. Las ecuaciones también pueden hacer suposiciones sobre la naturaleza de lo que puede ocurrir.
La teoría de conjuntos moleculares (MST) es una formulación matemática de la cinética química de sentido amplio de las reacciones biomoleculares en términos de conjuntos de moléculas y sus transformaciones químicas representadas por mapeos teóricos de conjuntos entre conjuntos moleculares. Fue introducida por Anthony Bartholomay , y sus aplicaciones se desarrollaron en biología matemática y especialmente en medicina matemática. [52] En un sentido más general, MST es la teoría de categorías moleculares definidas como categorías de conjuntos moleculares y sus transformaciones químicas representadas como mapeos teóricos de conjuntos moleculares. La teoría también ha contribuido a la bioestadística y la formulación de problemas de bioquímica clínica en formulaciones matemáticas de cambios patológicos y bioquímicos de interés para la fisiología, la bioquímica clínica y la medicina. [52]
Los enfoques teóricos de la organización biológica tienen como objetivo comprender la interdependencia entre las partes de los organismos y destacan las circularidades a las que conducen estas interdependencias. Los biólogos teóricos desarrollaron varios conceptos para formalizar esta idea.
Por ejemplo, la biología relacional abstracta (ARB) [53] se ocupa del estudio de modelos relacionales generales de sistemas biológicos complejos, generalmente abstrayendo estructuras morfológicas o anatómicas específicas. Algunos de los modelos más simples en ARB son los sistemas de replicación metabólica o (M,R), introducidos por Robert Rosen en 1957-1958 como modelos relacionales abstractos de la organización celular y de los organismos. [54]
El ciclo celular eucariota es muy complejo y ha sido objeto de intensos estudios, ya que su desregulación conduce a cánceres . Posiblemente sea un buen ejemplo de un modelo matemático ya que trata con cálculos simples pero da resultados válidos. Dos grupos de investigación [55] [56] han producido varios modelos del ciclo celular simulando varios organismos. Recientemente han producido un modelo genérico del ciclo celular eucariota que puede representar un eucariota particular dependiendo de los valores de los parámetros, demostrando que las idiosincrasias de los ciclos celulares individuales se deben a diferentes concentraciones y afinidades de proteínas, mientras que los mecanismos subyacentes se conservan (Csikasz-Nagy et al., 2006).
Mediante un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias estos modelos muestran el cambio en el tiempo ( sistema dinámico ) de la proteína dentro de una sola célula típica; este tipo de modelo se llama proceso determinista (mientras que un modelo que describe una distribución estadística de concentraciones de proteína en una población de células se llama proceso estocástico ).
Para obtener estas ecuaciones se debe realizar una serie iterativa de pasos: primero se combinan los diversos modelos y observaciones para formar un diagrama de consenso y se eligen las leyes cinéticas apropiadas para escribir las ecuaciones diferenciales, como la cinética de velocidad para reacciones estequiométricas, la cinética de Michaelis-Menten para reacciones enzima-sustrato y la cinética de Goldbeter-Koshland para factores de transcripción ultrasensibles; después, los parámetros de las ecuaciones (constantes de velocidad, coeficientes de eficiencia enzimática y constantes de Michaelis) deben ajustarse para que coincidan con las observaciones; cuando no se pueden ajustar, se revisa la ecuación cinética y, cuando eso no es posible, se modifica el diagrama de cableado. Los parámetros se ajustan y validan utilizando observaciones tanto del tipo salvaje como de los mutantes, como la vida media de la proteína y el tamaño celular.
Para ajustar los parámetros, es necesario estudiar las ecuaciones diferenciales. Esto se puede hacer mediante simulación o análisis. En una simulación, dado un vector de partida (lista de valores de las variables), se calcula la progresión del sistema resolviendo las ecuaciones en cada intervalo de tiempo en pequeños incrementos.
En el análisis, las propiedades de las ecuaciones se utilizan para investigar el comportamiento del sistema en función de los valores de los parámetros y las variables. Un sistema de ecuaciones diferenciales se puede representar como un campo vectorial , donde cada vector describe el cambio (en la concentración de dos o más proteínas) determinando hacia dónde y a qué velocidad se dirige la trayectoria (simulación). Los campos vectoriales pueden tener varios puntos especiales: un punto estable , llamado sumidero, que atrae en todas direcciones (obligando a las concentraciones a estar en un cierto valor), un punto inestable , ya sea una fuente o un punto de silla , que repele (obligando a las concentraciones a cambiar alejándose de un cierto valor), y un ciclo límite, una trayectoria cerrada hacia la que se dirigen en espiral varias trayectorias (haciendo que las concentraciones oscilen).
Una mejor representación, que maneja la gran cantidad de variables y parámetros, es un diagrama de bifurcación que utiliza la teoría de la bifurcación . La presencia de estos puntos especiales de estado estable en ciertos valores de un parámetro (por ejemplo, la masa) se representa mediante un punto y una vez que el parámetro pasa un cierto valor, se produce un cambio cualitativo, llamado bifurcación, en el que cambia la naturaleza del espacio, con profundas consecuencias para las concentraciones de proteínas: el ciclo celular tiene fases (parcialmente correspondientes a G1 y G2) en las que la masa, a través de un punto estable, controla los niveles de ciclina, y fases (fases S y M) en las que las concentraciones cambian de forma independiente, pero una vez que la fase ha cambiado en un evento de bifurcación ( punto de control del ciclo celular ), el sistema no puede volver a los niveles anteriores ya que en la masa actual el campo vectorial es profundamente diferente y la masa no se puede revertir a través del evento de bifurcación, lo que hace que un punto de control sea irreversible. En particular, los puntos de control S y M se regulan mediante bifurcaciones especiales llamadas bifurcación de Hopf y bifurcación de período infinito . [ cita requerida ]
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