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Cloroquina

La cloroquina es un medicamento que se utiliza principalmente para prevenir y tratar la malaria en áreas donde la malaria sigue siendo sensible a sus efectos. [1] Ciertos tipos de malaria, cepas resistentes y casos complicados suelen requerir una medicación diferente o adicional. [1] La cloroquina también se utiliza ocasionalmente para la amebiasis que se presenta fuera de los intestinos , la artritis reumatoide y el lupus eritematoso . [1] Si bien no se ha estudiado formalmente en el embarazo, parece seguro. [1] [2] Se estudió para tratar la COVID-19 al principio de la pandemia , pero estos estudios se detuvieron en gran medida en el verano de 2020, y el NIH no recomienda su uso para este propósito. [3] Se toma por vía oral. [1]

Los efectos secundarios comunes incluyen problemas musculares, pérdida de apetito, diarrea y sarpullido en la piel. [1] Los efectos secundarios graves incluyen problemas de visión, daño muscular, convulsiones y niveles bajos de células sanguíneas . [1] [4] La cloroquina es un miembro de la clase de fármacos 4-aminoquinolina . [1] Como antipalúdico, actúa contra la forma asexual del parásito de la malaria en la etapa de su ciclo de vida dentro del glóbulo rojo . [1] No está claro cómo funciona en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso. [1]

La cloroquina fue descubierta en 1934 por Hans Andersag . [5] [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] Está disponible como medicamento genérico . [1]

Usos médicos

Malaria

Distribución de la malaria en el mundo: [8]
o  Alta incidencia de malaria resistente a la cloroquina o resistente a múltiples agentes
o  Incidencia de malaria resistente a la cloroquina
o  No hay Plasmodium falciparum o resistencia a la cloroquina
o  No hay malaria

La cloroquina se ha utilizado en el tratamiento y la prevención de la malaria causada por Plasmodium vivax , P. ovale y P. malariae . Por lo general, no se utiliza para el Plasmodium falciparum, ya que existe una resistencia generalizada a este. [9] [10]

La cloroquina se ha utilizado ampliamente en administraciones masivas de medicamentos , lo que puede haber contribuido a la aparición y propagación de la resistencia. Se recomienda comprobar si la cloroquina sigue siendo eficaz en la región antes de utilizarla. [11] En las zonas donde hay resistencia, se pueden utilizar en su lugar otros antipalúdicos , como la mefloquina o la atovacuona . Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan no tratar la malaria con cloroquina sola debido a que existen combinaciones más eficaces. [12]

Amebiasis

En el tratamiento del absceso hepático amebiano , se puede utilizar cloroquina en lugar de otros medicamentos o además de ellos en caso de que no se produzca mejoría con metronidazol u otro nitroimidazol dentro de los cinco días o si hay intolerancia al metronidazol o a un nitroimidazol. [13]

Enfermedad reumática

Dado que suprime levemente el sistema inmunológico , la cloroquina se utiliza en algunos trastornos autoinmunes , como la artritis reumatoide , y tiene una indicación fuera de etiqueta para el lupus eritematoso . [1]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios incluyen visión borrosa, náuseas, vómitos, calambres abdominales, dolor de cabeza, diarrea, hinchazón de piernas/tobillos, dificultad para respirar, labios/uñas/piel pálidos, debilidad muscular, fácil aparición de hematomas/sangrado, problemas auditivos y mentales. [14] [15]

Embarazo

No se ha demostrado que la cloroquina tenga efectos nocivos para el feto cuando se utiliza en las dosis recomendadas para la profilaxis de la malaria. [21] Pequeñas cantidades de cloroquina se excretan en la leche materna de las mujeres lactantes. Sin embargo, este fármaco se puede recetar de forma segura a los lactantes, ya que los efectos no son nocivos. Los estudios con ratones muestran que la cloroquina marcada radiactivamente atravesó la placenta rápidamente y se acumuló en los ojos del feto, que permanecieron presentes cinco meses después de que el fármaco se eliminara del resto del cuerpo. [16] [22] A las mujeres embarazadas o que planean quedarse embarazadas se les sigue aconsejando que no viajen a regiones con riesgo de malaria. [21]

Anciano

No hay evidencia suficiente para determinar si es seguro administrar cloroquina a personas mayores de 65 años. Dado que se elimina por los riñones, se debe controlar cuidadosamente la toxicidad en personas con función renal deficiente, como es más probable que suceda en los ancianos. [16]

Interacciones farmacológicas

La cloroquina tiene una serie de interacciones farmacológicas que podrían ser de interés clínico: [ cita requerida ]

Sobredosis

La cloroquina, en caso de sobredosis, tiene un riesgo de muerte de alrededor del 20%. [23] Se absorbe rápidamente en el intestino y los síntomas aparecen generalmente en una hora. [24] Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia, cambios en la visión, convulsiones , interrupción de la respiración y problemas cardíacos como fibrilación ventricular y presión arterial baja . [23] [24] También puede producirse un nivel bajo de potasio en sangre . [23]

Si bien la dosis habitual de cloroquina utilizada en el tratamiento es de 10 mg/kg, la toxicidad comienza a producirse a partir de los 20 mg/kg y puede producirse la muerte a partir de los 30 mg/kg. [23] En los niños, una sola pastilla puede ser mortal. [24] [16]

Las recomendaciones de tratamiento incluyen ventilación mecánica temprana , monitoreo cardíaco y carbón activado . [23] Pueden requerirse líquidos intravenosos y vasopresores , siendo la epinefrina el vasopresor de elección. [23] Las convulsiones pueden tratarse con benzodiazepinas . [23] Puede requerirse cloruro de potasio intravenoso , sin embargo esto puede resultar en potasio alto en sangre más adelante en el curso de la enfermedad. [23] No se ha encontrado que la diálisis sea útil. [23]

Farmacología

La absorción de la cloroquina es rápida y ocurre principalmente en el tracto gastrointestinal. [25] Se distribuye ampliamente en los tejidos corporales. [26] La unión a proteínas en el plasma varía del 46% al 79%. [27] Su metabolismo es parcialmente hepático, dando lugar a su principal metabolito, la desetilcloroquina. [28] Su excreción es ≥50% como fármaco inalterado en la orina, donde la acidificación de la orina aumenta su eliminación. [ cita requerida ] Tiene un volumen de distribución muy alto, ya que se difunde en el tejido adiposo del cuerpo . [ cita requerida ]

La acumulación del fármaco puede dar lugar a depósitos que pueden producir visión borrosa y ceguera . [29] Este fármaco y otras quininas relacionadas se han asociado a casos de toxicidad retiniana , en particular cuando se administran en dosis más altas durante períodos más prolongados. [ cita requerida ] Con dosis prolongadas, se recomiendan visitas de rutina a un oftalmólogo . [ cita requerida ]

La cloroquina también es un agente lisosomotrópico, lo que significa que se acumula preferentemente en los lisosomas de las células del cuerpo. [ cita requerida ] El pKa del nitrógeno quinolínico de la cloroquina es 8,5, lo que significa que está desprotonado aproximadamente en un 10 % a pH fisiológico (según la ecuación de Henderson-Hasselbalch ). [ cita requerida ] Esto disminuye a aproximadamente un 0,2 % a un pH lisosómico de 4,6. [ cita requerida ] Debido a que la forma desprotonada es más permeable a la membrana que la forma protonada, se produce un "atrapamiento" cuantitativo del compuesto en los lisosomas. [ cita requerida ]

Mecanismo de acción

Quinoleínas medicinales

Malaria

Formación de hemozoína en P. falciparum : muchos antipalúdicos son fuertes inhibidores del crecimiento de cristales de hemozoína.

Se cree que el carácter lisosomotrópico de la cloroquina explica gran parte de su actividad antipalúdica; el fármaco se concentra en la vacuola ácida alimentaria del parásito e interfiere en procesos esenciales. Sus propiedades lisosomotrópicas permiten además su uso en experimentos in vitro relacionados con enfermedades relacionadas con los lípidos intracelulares, [30] [31] autofagia y apoptosis. [32]

Dentro de los glóbulos rojos , el parásito de la malaria , que se encuentra en su etapa de ciclo de vida asexual , debe degradar la hemoglobina para adquirir aminoácidos esenciales, que el parásito necesita para construir su propia proteína y para el metabolismo energético. La digestión se lleva a cabo en una vacuola de la célula parasitaria. [ cita requerida ]

La hemoglobina está compuesta por una unidad proteica (digerida por el parásito) y una unidad hemo (no utilizada por el parásito). Durante este proceso, el parásito libera la molécula tóxica y soluble hemo . La fracción hemo consiste en un anillo de porfirina llamado Fe(II)-protoporfirina IX (FP). Para evitar su destrucción por esta molécula, el parásito biocristaliza el hemo para formar hemozoína , una molécula no tóxica. La hemozoína se acumula en la vacuola digestiva en forma de cristales insolubles. [ cita requerida ]

La cloroquina entra en el glóbulo rojo por difusión simple, inhibiendo la célula del parásito y la vacuola digestiva. La cloroquina (CQ) luego se protona (a CQ 2+ ), ya que se sabe que la vacuola digestiva es ácida (pH 4,7); la cloroquina entonces no puede salir por difusión. La cloroquina recubre las moléculas de hemozoína para evitar una mayor biocristalización del hemo, lo que conduce a la acumulación de hemo. La cloroquina se une al hemo (o FP) para formar el complejo FP-cloroquina; este complejo es altamente tóxico para la célula y altera la función de la membrana. La acción del FP-cloroquina tóxico y del FP da como resultado la lisis celular y, en última instancia, la autodigestión de la célula del parásito. [33] Por lo tanto, los parásitos que no forman hemozoína son resistentes a la cloroquina. [34]

Resistencia en la malaria

Desde que se documentó por primera vez la resistencia del P. falciparum a la cloroquina en la década de 1950, han aparecido cepas resistentes en toda África oriental y occidental, el sudeste asiático y Sudamérica. La eficacia de la cloroquina contra el P. falciparum ha disminuido a medida que han ido evolucionando cepas resistentes del parásito.

Los parásitos resistentes pueden eliminar rápidamente la cloroquina de la vacuola digestiva mediante una bomba transmembrana. Los parásitos resistentes a la cloroquina bombean cloroquina a una velocidad 40 veces mayor que los parásitos sensibles a la cloroquina; la bomba está codificada por el gen transportador de resistencia a la cloroquina ( PfCRT ) de P. falciparum . [35] La función natural de la bomba de cloroquina es transportar péptidos: las mutaciones en la bomba que le permiten bombear cloroquina altera su función como bomba de péptidos y tiene un costo para el parásito, haciéndolo menos apto. [36]

Los parásitos resistentes también presentan con frecuencia mutaciones en el gen transportador ABC de resistencia a múltiples fármacos de P. falciparum ( PfMDR1 ), aunque se cree que estas mutaciones son de importancia secundaria en comparación con PfCRT . Una proteína transportadora de cloroquina alterada, CG2, se ha asociado con la resistencia a la cloroquina, pero también parecen estar involucrados otros mecanismos de resistencia. [37]

Se ha descubierto que el verapamilo , un bloqueador de los canales de Ca 2+ , restaura tanto la capacidad de concentración de la cloroquina como la sensibilidad a este fármaco. Otros agentes que han demostrado revertir la resistencia a la cloroquina en la malaria son la clorfeniramina , el gefitinib , el imatinib , el tariquidar y el zosuquidar . [38]

En 2014, la cloroquina sigue siendo eficaz contra la malaria aviar en Tailandia . Sohsuebngarm et al. 2014 realizaron pruebas con P. gallinaceum en la Universidad de Chulalongkorn y descubrieron que el parásito no es resistente. [39] : 1237  La sertralina , la fluoxetina y la paroxetina revierten la resistencia a la cloroquina, lo que hace que los biotipos resistentes sean susceptibles si se utilizan en un tratamiento conjunto. [40]

Antivírico

La cloroquina tiene efectos antivirales contra algunos virus. [41] Aumenta el pH endosómico tardío y lisosómico, lo que provoca una liberación deficiente del virus del endosoma o lisosoma (la liberación del virus requiere un pH bajo). Por lo tanto, el virus no puede liberar su material genético en la célula y replicarse. [42] [43]

La cloroquina también parece actuar como un ionóforo de zinc que permite que el zinc extracelular ingrese a la célula e inhiba la ARN polimerasa dependiente del ARN viral . [44] [45]

Otro

La cloroquina inhibe la captación de tiamina . [46] Actúa específicamente sobre el transportador SLC19A3 .

Contra la artritis reumatoide , actúa inhibiendo la proliferación de linfocitos , la fosfolipasa A2 , la presentación de antígenos en las células dendríticas, la liberación de enzimas de los lisosomas , la liberación de especies reactivas de oxígeno de los macrófagos y la producción de IL-1 . [ cita médica necesaria ]

Historia

En Perú , los indígenas extraían la corteza del árbol de la quina ( Cinchona officinalis ) [47] y utilizaban el extracto para combatir los escalofríos y la fiebre en el siglo XVII. En 1633, esta medicina herbaria se introdujo en Europa, donde se le dio el mismo uso y también comenzó a utilizarse contra la malaria. La quinina, un fármaco antipalúdico de quinolina , se aisló del extracto en 1820. [48] : 130–131 

Después de la Primera Guerra Mundial, el gobierno alemán buscó alternativas a la quinina. La cloroquina, un análogo sintético con el mismo mecanismo de acción, fue descubierta en 1934 por Hans Andersag y sus colaboradores en los laboratorios Bayer , quienes lo llamaron Resochin. [49] [50] Fue ignorada durante una década, porque se consideró demasiado tóxica para el uso humano. En cambio, en la Segunda Guerra Mundial, el Cuerpo Alemán de África utilizó el análogo de la cloroquina 3-metil-cloroquina, conocido como Sontochin. Después de que las fuerzas aliadas llegaron a Túnez, Sontochin cayó en manos de los estadounidenses, quienes enviaron el material de regreso a los Estados Unidos para su análisis, lo que llevó a un renovado interés en la cloroquina. [51] [52] Los ensayos clínicos patrocinados por el gobierno de los Estados Unidos para el desarrollo de fármacos antipalúdicos mostraron inequívocamente que la cloroquina tiene un valor terapéutico significativo como fármaco antipalúdico. [48] : 61–66  Se introdujo en la práctica clínica en 1947 para el tratamiento profiláctico de la malaria. [53]

Síntesis química

La primera síntesis de cloroquina fue revelada en una patente presentada por IG Farben en 1937. [54] En el paso final, se hizo reaccionar 4,7-dicloroquinolina con 1-dietilamino-4-aminopentano.

En 1949, se habían establecido procesos de fabricación de cloroquina que permitían su uso generalizado. [55]

Sociedad y cultura

Paquete de tabletas de Resochin

Formulaciones

La cloroquina se comercializa en forma de comprimidos en forma de sales de fosfato, sulfato y clorhidrato. La cloroquina suele dispensarse en forma de fosfato. [56]

Nombres

Los nombres comerciales incluyen Chloroquine FNA, Resochin, Dawaquin y Lariago. [57]

Otros animales

La cloroquina, en diversas formas químicas, se utiliza para tratar y controlar el crecimiento superficial de anémonas y algas, y muchas infecciones por protozoos en acuarios, [58] por ejemplo, el parásito de los peces Amyloodinium ocellatum . [59] También se utiliza en la malaria aviar . [39] : 1237 

Investigación

La cloroquina se propuso como tratamiento para el SARS , con pruebas in vitro que inhiben el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo ( SARS-CoV ). [60] [61] En octubre de 2004, un informe publicado afirmó que la cloroquina actúa como un inhibidor eficaz de la replicación del SARS-CoV in vitro. [60] En agosto de 2005, un estudio revisado por pares confirmó y amplió los resultados. [62]

La cloroquina se estaba considerando en 2003, en modelos preclínicos, como un agente potencial contra la fiebre chikungunya . [63]

COVID-19

Una infografía de la Organización Mundial de la Salud que afirma que la hidroxicloroquina no previene la enfermedad ni la muerte por COVID-19.

La cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos antipalúdicos que también se utilizan contra algunas enfermedades autoinmunes . [64] La cloroquina, junto con la hidroxicloroquina, fue un tratamiento experimental temprano para la COVID-19 . [65] Ninguno de los dos medicamentos ha sido útil para prevenir o tratar la infección por SARS-CoV-2. [66] [67] [68] [69] [70] [71] La administración de cloroquina o hidroxicloroquina a pacientes con COVID-19, ya sea como monoterapias o junto con azitromicina , se ha asociado con resultados nocivos, como la prolongación del intervalo QT . [72] [73] A partir de 2024, la evidencia científica no corrobora la eficacia de la hidroxicloroquina, con o sin la adición de azitromicina, en el manejo terapéutico de la COVID-19. [72]

La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada del virus en las células puede lograrse mediante las proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular, o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [74] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [74]

Varios países utilizaron inicialmente cloroquina o hidroxicloroquina para el tratamiento de personas hospitalizadas con COVID-19 (a marzo de 2020), aunque el fármaco no fue aprobado formalmente a través de ensayos clínicos. [75] [76] De abril a junio de 2020, hubo una autorización de uso de emergencia para su uso en los Estados Unidos, [77] y se utilizó fuera de etiqueta para el posible tratamiento de la enfermedad. [78] El 24 de abril de 2020, citando el riesgo de "problemas graves del ritmo cardíaco", la FDA publicó una advertencia contra el uso del fármaco para COVID-19 "fuera del entorno hospitalario o de un ensayo clínico". [79]

Su uso fue retirado como posible tratamiento para la infección por COVID-19 cuando se demostró que no tenía ningún beneficio para los pacientes hospitalizados con enfermedad grave por COVID-19 en el ensayo internacional Solidarity y el ensayo RECOVERY del Reino Unido . [80] [81] El 15 de junio de 2020, la FDA revocó su autorización de uso de emergencia, afirmando que "ya no era razonable creer" que el medicamento fuera eficaz contra la COVID-19 o que sus beneficios superaran los "riesgos conocidos y potenciales". [82] [83] [84] En el otoño de 2020, los Institutos Nacionales de Salud emitieron pautas de tratamiento que recomendaban no usar hidroxicloroquina para la COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico . [64]

En 2021, la hidroxicloroquina fue parte del tratamiento recomendado para casos leves en la India. [85]

En 2020, el uso especulativo de hidroxicloroquina para la COVID-19 amenazó su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas (malaria y enfermedades autoinmunes). [68]

Otro

Las propiedades radiosensibilizadoras y quimiosensibilizadoras de la cloroquina se están evaluando para estrategias anticancerígenas en humanos. [86] [87] En la ciencia biomédica , la cloroquina se utiliza en experimentos in vitro para inhibir la degradación lisosomal de productos proteicos. La cloroquina y sus formas modificadas también se han evaluado como opciones de tratamiento para afecciones inflamatorias como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. [88]

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