El gefitinib , comercializado bajo la marca Iressa , es un medicamento que se utiliza para ciertos tipos de cáncer de mama, pulmón y otros . El gefitinib es un inhibidor del EGFR , al igual que el erlotinib , que interrumpe la señalización a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en las células diana. Por lo tanto, solo es eficaz en cánceres con EGFR mutado e hiperactivo, pero pueden surgir resistencias al gefitinib a través de otras mutaciones. Lo comercializan AstraZeneca y Teva .
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5] Está disponible como medicamento genérico . [6]
El gefitinib es el primer inhibidor selectivo del dominio tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Por lo tanto, el gefitinib es un inhibidor del EGFR . La proteína diana (EGFR) es un miembro de una familia de receptores ( ErbB ) que incluye Her1(EGFR), Her2(erb-B2), Her3(erb-B3) y Her4 (Erb-B4). El EGFR se sobreexpresa en las células de ciertos tipos de carcinomas humanos , por ejemplo, en cánceres de pulmón y de mama. Esto conduce a una activación inapropiada de la cascada de señalización antiapoptótica Ras , que finalmente conduce a una proliferación celular descontrolada. La investigación sobre cánceres de pulmón de células no pequeñas sensibles al gefitinib ha demostrado que una mutación en el dominio tirosina quinasa del EGFR es responsable de la activación de las vías antiapoptóticas. [7] [8] Estas mutaciones tienden a conferir una mayor sensibilidad a los inhibidores de la tirosina quinasa, como el gefitinib y el erlotinib. De los tipos de histologías de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el adenocarcinoma es el tipo que más a menudo alberga estas mutaciones. Estas mutaciones se observan con mayor frecuencia en asiáticos, mujeres y no fumadores (quienes también tienden a tener más a menudo adenocarcinoma).
El gefitinib inhibe la tirosina quinasa del EGFR al unirse al sitio de unión del trifosfato de adenosina (ATP) de la enzima. [9] De este modo, se inhibe la función de la tirosina quinasa del EGFR en la activación de la cascada de transducción de señales antiapoptóticas Ras y se inhiben las células malignas. [10]
El gefitinib se comercializa en muchos países. [ cita requerida ]
Iressa fue aprobado y comercializado en julio de 2002 en Japón, convirtiéndose en el primer país en importar el fármaco. [ cita requerida ]
La FDA aprobó el gefitinib en mayo de 2003 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). [3] Fue aprobado como monoterapia para el tratamiento de personas con CPCNP localmente avanzado o metastásico después del fracaso de las quimioterapias basadas en platino y docetaxel. [3]
En junio de 2005, la FDA retiró la aprobación para su uso en nuevos pacientes debido a la falta de evidencia de que prolongaba la vida. [11]
En la Unión Europea, el gefitinib está indicado desde 2009 en el tratamiento del CPNM avanzado en todas las líneas de tratamiento para pacientes portadores de mutaciones del EGFR. Esta indicación se concedió después de que el gefitinib demostrara, como tratamiento de primera línea, que mejoraba significativamente la supervivencia libre de progresión frente a un régimen doble con platino en pacientes portadores de dichas mutaciones. El IPASS ha sido el primero de cuatro ensayos de fase III que han confirmado la superioridad del gefitinib en esta población de pacientes. [12] [13]
En la mayoría de los demás países donde se comercializa el gefitinib, está aprobado para pacientes con CPNM avanzado que hayan recibido al menos un régimen de quimioterapia previo. Sin embargo, actualmente se están tramitando solicitudes para ampliar su uso como tratamiento de primera línea en pacientes con mutaciones del EGFR, basándose en la evidencia científica más reciente. [14] [15] En agosto de 2012, Nueva Zelanda aprobó el gefitinib como tratamiento de primera línea para pacientes con mutación del EGFR para CPNM no resecable, localmente avanzado o metastásico, sin tratamiento previo. Este tratamiento está financiado con fondos públicos por un período inicial de cuatro meses y se renueva si no hay progresión. [16]
En julio de 2015, la FDA aprobó el gefitinib como tratamiento de primera línea para el CPNM. [17]
En agosto de 2013, la BBC informó que investigadores de Edimburgo y Melbourne descubrieron, en un ensayo a pequeña escala con 12 pacientes, que la eficacia del metotrexato para tratar el embarazo ectópico mejoraba cuando también se administraba gefitinib. [18]
IPASS (estudio panasiático IRESSA) fue un estudio aleatorizado, a gran escala y doble ciego que comparó gefitinib frente a carboplatino/paclitaxel como tratamiento de primera línea en el CPCNP avanzado. [19] IPASS estudió a 1217 pacientes con histología de adenocarcinoma confirmada que eran ex fumadores o nunca habían fumado. Un análisis de subgrupos planificado previamente mostró que la supervivencia libre de progresión (SLP) fue significativamente más prolongada con gefitinib que con quimioterapia en pacientes con tumores con mutación positiva del EGFR (HR 0,48; IC del 95 por ciento: 0,36 a 0,64; p < 0,0001) y significativamente más prolongada con quimioterapia que con gefitinib en pacientes con tumores con mutación negativa del EGFR (HR 2,85; IC del 95 por ciento: 2,05 a 3,98; p < 0,0001). Esta fue la primera vez, en 2009, que una monoterapia dirigida demostró una sobrevida sin progresión significativamente más prolongada que la quimioterapia doble.
Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics SA y otras empresas elaboran pruebas para detectar mutaciones del EGFR , diseñadas para ayudar a predecir qué pacientes con cáncer de pulmón pueden responder mejor a algunas terapias, incluidas gefitinib y erlotinib .
Las pruebas examinan la genética de los tumores extirpados para biopsia en busca de mutaciones que los hagan susceptibles al tratamiento.
La prueba de mutación del EGFR también puede ayudar a AstraZeneca a obtener la aprobación regulatoria para el uso de sus medicamentos como terapias iniciales. Actualmente, los inhibidores de TK están aprobados para su uso solo después de que otros medicamentos fallan. [ cita requerida ] En el caso del gefitinib, el medicamento funciona solo en aproximadamente el 10% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, el tipo más común de cáncer de pulmón.
Como el gefitinib es un agente quimioterapéutico selectivo, su perfil de tolerabilidad es mejor que el de los agentes citotóxicos anteriores . Las reacciones adversas a los medicamentos son aceptables para una enfermedad potencialmente mortal.
Se han notificado con mucha frecuencia exantemas similares al acné . Otros efectos adversos frecuentes (≥1% de los pacientes) incluyen: diarrea , náuseas, vómitos , anorexia , estomatitis , deshidratación , reacciones cutáneas, paroniquia , elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas , astenia , conjuntivitis y blefaritis . [20]
Los efectos adversos poco frecuentes (0,1–1% de los pacientes) incluyen: enfermedad pulmonar intersticial , erosión corneal , crecimiento aberrante de pestañas y cabello. [20]
El gefitinib y otros inhibidores de EGFR de primera generación se unen reversiblemente a la proteína receptora, compitiendo eficazmente por el bolsillo de unión de ATP. Pueden surgir mutaciones secundarias que alteran el sitio de unión, siendo la mutación más común la T790M , donde una treonina es reemplazada por una metionina en la posición del aminoácido 790, que está en el dominio de unión del ligando que típicamente se une al ATP. [21] La treonina 790 es el residuo guardián, lo que significa que es clave para determinar la especificidad en el bolsillo de unión. Cuando se muta en una metionina, los investigadores originalmente plantearon la hipótesis de que causaba inhibición del fármaco debido al impedimento estérico de la metionina más voluminosa que seleccionaba la unión de ATP en lugar de gefitinib. [22] A partir de 2008, el mecanismo hipotético actual es que la resistencia al gefitinib se transmite al aumentar la afinidad de ATP del EGFR a nivel enzimático, lo que significa que la proteína se une preferentemente al ATP en lugar del gefitinib. [23]
Para combatir esta resistencia adquirida al gefitinib y otros inhibidores de primera generación, los investigadores han utilizado inhibidores irreversibles del EGFR como el neratinib o el dacomitinib , llamados inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Estos nuevos fármacos se unen covalentemente al bolsillo de unión del ATP, por lo que cuando se unen al EGFR, no pueden ser desplazados por el ATP. [24] Incluso si las versiones mutadas del EGFR tienen una mayor afinidad por el ATP, eventualmente usarán los inhibidores irreversibles como ligandos, lo que efectivamente detiene su actividad. Cuando suficientes ligandos irreversibles se han unido al EGFR, la proliferación se detendrá y se desencadenará la apoptosis a través de múltiples vías; por ejemplo, Bim puede activarse después de que ya no sea inhibido por ERK, una de las quinasas en la vía de señalización del EGFR. [25] Incluso si el gefitinib detiene la progresión del CPCNP, el desarrollo del cáncer avanza después de 9 a 13 meses debido a resistencias adquiridas como la mutación T790M. Estos TKI como el dacomitinib prolongaron la supervivencia general en casi un año. [26]
