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Alcino J. Silva

Alcino J. Silva (nacido el 9 de abril de 1961) es un neurocientífico portugués -estadounidense que recibió la Orden del Príncipe Enrique en 2008 y fue elegido miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia en 2013 por sus contribuciones a la cognición celular molecular de la memoria , un campo en el que fue pionero con la publicación de dos artículos en Science en 1992. [1] [2]

Silva es profesor distinguido de neurobiología , psiquiatría y psicología en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA , director del Centro Integrado para el Aprendizaje y la Memoria de la UCLA y presidente fundador de la Sociedad de Cognición Molecular y Celular.

Es ex director científico de la División de Programas de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Salud Mental , [3] habiendo servido también como miembro del Consejo de Regentes de la Universidad de Minho , Portugal.

Primeros años

Silva nació en Portugal en 1961, pero pasó sus primeros años en Luanda , Angola. Dejó África cuando tenía 12 años y en Portugal vivió la Revolución de los Claveles de 1974. Llegó a Estados Unidos en 1978, asistió a la Universidad Rutgers , donde estudió biología y filosofía y trabajó en el laboratorio de Drosophila de William Sofer. Después de eso realizó estudios de posgrado en genética humana en la Universidad de Utah . Allí, trabajó con Raymond White , uno de los pioneros de la genética humana moderna.

Su trabajo de posgrado demostró que los patrones epigenéticos de metilación del ADN pueden ser polimórficos y que se heredan de manera mendeliana. [4] Durante sus estudios de posgrado se sintió intrigado por los procesos internos de la ciencia y organizó simposios anuales de posgrado donde los científicos líderes compartieron sus conocimientos sobre este tema. Fue en Utah donde se dio cuenta de que podía combinar su pasión por la biología con su interés en la epistemología . [5] También fue en Utah, mientras trabajaba con Mario Capecchi , donde tuvo la idea de aplicar los enfoques de orientación genética de ratones recientemente desarrollados [6] a los estudios de la memoria. Capecchi compartió el premio Nobel con Martin Evans y Oliver Smithies por el desarrollo de estrategias de orientación genética en ratones. [7]

Trabajo postdoctoral e investigación temprana en el MIT

Mientras estaba en una reunión en el Laboratorio Cold Spring Harbor , Silva escuchó de Peter Mombaerts (ahora en el Instituto Max Planck de Biofísica ) que Susumu Tonegawa en el MIT estaba interesado en la neurociencia (Tonegawa había tomado un curso de neurociencia en CSHL en 1987), y que su laboratorio estaba tratando de establecer la orientación genética para estudiar los receptores de células T inmunológicos que habían clonado. [8] Entonces, le escribió a Tonegawa y le propuso apuntar a los genes expresados ​​​​postnatalmente en el cerebelo para estudiar la memoria cerebelosa. En ese momento, el laboratorio de Tonegawa en el MIT se centraba exclusivamente en inmunología . Susumu Tonegawa recibió un Premio Nobel en 1987 por su descubrimiento del mecanismo genético que produce la diversidad de anticuerpos . [9] Silva se unió al laboratorio de Tonegawa a principios del otoño de 1988.

Después de asistir a un simposio de la Society for Neuroscience (Toronto, 1988), organizado por John Lisman sobre los mecanismos de plasticidad del hipocampo, Silva decidió estudiar la formación de la memoria dependiente del hipocampo. Las atractivas propiedades de la calcio calmodulina quinasa II , uno de los temas discutidos en ese simposio, y un modelo de John Lisman que proponía un papel clave para esa quinasa en el aprendizaje y la memoria del hipocampo, [10] persuadieron a Silva a reorientar su proyecto en el laboratorio de Tonegawa sobre el papel de la alfa calcio calmodulina quinasa II en la plasticidad sináptica del hipocampo y el aprendizaje y la memoria. [1] [2] Los dos artículos que publicó en Science como investigador postdoctoral en el laboratorio de Susumu Tonegawa fueron los primeros en combinar técnicas genéticas moleculares con análisis electrofisiológicos y estudios conductuales. [11] Esta integración interdisciplinaria de enfoques moleculares, electrofisiológicos y conductuales, fomentada por técnicas transgénicas, se ha convertido en un pilar de los estudios de neurociencia.

Los años del Laboratorio Cold Spring Harbor

Después de pasar tres años en el laboratorio de Tonegawa, Silva estableció su propio laboratorio en Cold Spring Harbor Laboratory en Long Island, Nueva York, un instituto de investigación dirigido entonces por James Watson , mejor conocido como el codescubridor de la estructura del ADN en 1953 con Francis Crick . Inicialmente, el laboratorio de Silva centró sus estudios en los mecanismos moleculares y celulares del aprendizaje y la memoria del hipocampo. Por ejemplo, Rousudan Bourtchuladze dirigió un proyecto en el laboratorio de Silva que descubrió un papel para el factor de transcripción CREB en la estabilidad de la potenciación a largo plazo del hipocampo y la memoria a largo plazo. [12] Este fue el primer informe de una manipulación genética que afectó la estabilidad de la plasticidad sináptica y específicamente la memoria a largo plazo, pero no la de corto plazo. [13] Otros estudios notables de los mecanismos de memoria en los primeros años del laboratorio de Silva en Cold Spring Harbor incluyeron el descubrimiento de que los mecanismos de plasticidad a corto plazo presinápticos del hipocampo tienen un papel en el aprendizaje y la memoria del hipocampo. [14] Este trabajo temprano con mutaciones hipocampales que afectaban la potenciación a largo plazo y el aprendizaje y la memoria se convirtió en la base de una gran literatura que ahora ha implicado definitivamente cambios estables en la plasticidad sináptica en la región CA1 del hipocampo en el aprendizaje y la memoria dependientes del hipocampo. [15]

Mudarse a UCLA

En 1998, el laboratorio Silva se trasladó al Departamento de Neurobiología de la Facultad de Medicina de la UCLA . Allí, el laboratorio conectó su creciente participación en modelos animales de trastornos cognitivos con estudios clínicos. Además, la gran y altamente colaborativa comunidad de neurociencia de la UCLA fue un entorno ideal para los estudios interdisciplinarios que caracterizaron el trabajo en el laboratorio Silva. El laboratorio Silva se involucró más en el estudio de los mecanismos moleculares y celulares responsables de los déficits cognitivos en los trastornos genéticos del neurodesarrollo . A fines de los noventa, se pensaba que los déficits cognitivos asociados con esta clase de trastornos eran causados ​​por alteraciones genéticas del desarrollo cerebral [16] [17] Los estudios de modelos animales de neurofibromatosis tipo I (NF1) en el laboratorio Silva sugirieron que los déficits de aprendizaje y memoria asociados con las mutaciones de NF1 son causados ​​por cambios en los mecanismos de plasticidad sináptica en adultos. En consecuencia, un proyecto dirigido por Rui M. Costa en el Laboratorio Silva demostró que los déficits electrofisiológicos y, más importante aún, los déficits conductuales causados ​​por las mutaciones NF1 podrían revertirse en adultos mediante manipulaciones que corrigieran los déficits de señalización molecular asociados con estas mutaciones. [18] Este descubrimiento, y una serie de estudios posteriores en muchos laboratorios de todo el mundo, han demostrado la sorprendente eficacia de las intervenciones en adultos para revertir los fenotipos cognitivos en modelos animales de trastornos del desarrollo neurológico. [16] Tras los estudios sobre NF1 publicados en 2002 por el laboratorio Silva, [18] otros hallazgos que informaron sobre el rescate de trastornos del neurodesarrollo en adultos incluyen, por ejemplo, estudios en animales sobre la enfermedad de Lhermitte-Duclos [19] y el síndrome de Rubinstein-Taybi en 2003, [20] el síndrome del cromosoma X frágil en 2005, [21 ] el síndrome de Down en 2007, [22] el síndrome de Rett [23] y el síndrome de Angelman en 2007, [24] y la esclerosis tuberosa en 2008. [25]

Desarrollo de tratamientos para los déficits cognitivos en la neurofibromatosis tipo I y la esclerosis tuberosa

Weidong Li y Steven Kushner lideraron un equipo en el laboratorio Silva que desarrolló un tratamiento para los déficits cognitivos asociados con un modelo animal de Neurofibromatosis tipo I (NF1). [26] Descubrieron que la Lovastatina , una estatina que cruza la barrera hematoencefálica , a una dosis que no afecta a los ratones de control, rescata la señalización Ras/ MAPK , la plasticidad sináptica y los déficits conductuales de los ratones con una mutación NF1. [27] Las estatinas disminuyen los niveles de isoprenilos, grupos lipídicos que son necesarios para la isoprenilación y la actividad de Ras, [28] una molécula de señalización normalmente regulada por la proteína codificada por el gen NF1 . El trabajo en el laboratorio Silva mostró que la mutación NF1 conduce a aumentos en los niveles de Ras activo en el cerebro, y que las estatinas revierten este aumento sin afectar la señalización de Ras en los controles. Estos resultados han dado lugar a una serie de pequeños ensayos clínicos prometedores, pero no concluyentes , [29] [30] [31] y a dos grandes estudios clínicos en curso en EE. UU. y Europa. [32] [33] Un equipo dirigido por Dan Ehninger en el laboratorio Silva también demostró que la rapamicina , un inhibidor de mTOR aprobado por la FDA , puede revertir los déficits de LTP tardíos y los problemas de aprendizaje que descubrieron en un modelo animal de esclerosis tuberosa (ratones heterocigotos Tsc2). [34] La TSC está altamente asociada con el autismo , pero los ratones heterocigotos Tsc2 no mostraron ninguna anomalía conductual similar al autismo, como déficits de interacción social . Sin embargo, la activación artificial del sistema inmunológico de ratones preñados revela déficits de interacción social en la progenie heterocigota Tsc2, lo que sugiere que los síntomas similares al autismo en la TSC requieren no solo mutaciones Tsc, sino también otro factor, como la activación inmunológica durante el embarazo. [35] Es importante destacar que los análisis de datos de TSC humanos sugirieron una interacción similar entre la mutación de TSC y la inmunoactivación durante el embarazo. [35] Recientemente, Miou Zhou y sus colegas del laboratorio Silva descubrieron que la rapamicina también es capaz de prevenir y revertir los déficits conductuales causados ​​por la mutación de un gen que causa esquizofrenia (DISC 1) en neuronas que nacen y se desarrollan en ratones adultos (es decir, neurogénesis adulta ). [36]Sorprendentemente, la rapamicina revierte los déficits conductuales a pesar de su incapacidad para revertir los déficits estructurales descubiertos en las neuronas con el gen Disc 1 inactivado. En conjunto, estos hallazgos constituyen un argumento convincente de que los tratamientos para adultos pueden ser eficaces para revertir los síntomas cognitivos y psiquiátricos conductuales asociados con trastornos del desarrollo neurológico como la NF1, la esclerosis tuberosa y la esquizofrenia. [37]

Mecanismos de la memoria remota

Hasta hace poco, la investigación sobre los mecanismos moleculares, celulares y sistémicos de la memoria se centraba casi exclusivamente en las primeras etapas (minutos, horas después del entrenamiento) de la formación de la memoria. Paul Frankland y sus colegas en el laboratorio Silva exploraron los fundamentos moleculares y celulares de la consolidación de la memoria remota . Descubrieron una de las primeras manipulaciones moleculares que altera específicamente la memoria remota. [38] [39] Sorprendentemente, la mutación de la memoria remota que describieron altera la plasticidad sináptica en el neocórtex, pero no en el hipocampo, un resultado consistente con los modelos que proponen que el hipocampo solo puede soportar la memoria durante un corto tiempo, y que la memoria remota depende de los sitios de almacenamiento neocorticales. [38] Frankland y sus colegas en el laboratorio Silva también utilizaron una combinación de enfoques genéticos, de imagen y de lesión reversible para buscar regiones en el neocórtex que estén involucradas en la memoria remota. [40] [41] Estos estudios indicaron que, a diferencia del hipocampo, las regiones corticales prefrontales, como el cíngulo anterior, tienen un papel crítico en la recuperación de la memoria remota, pero no en la reciente. [39] En conjunto, estos estudios abrieron la puerta a la comprensión de los mecanismos moleculares y celulares responsables del almacenamiento de información a largo plazo en el cerebro. Una vez más, los estudios del Laboratorio Silva revelaron el papel fundamental de la plasticidad sináptica en el aprendizaje y la memoria, esta vez en el almacenamiento de la memoria cortical [42].

Descubrimiento de la asignación de memoria neuronal

Un equipo dirigido por Sheena Josselyn en el Laboratorio Silva descubrió que existen mecanismos moleculares y celulares que regulan qué neuronas en un circuito codifican una memoria dada ( asignación de memoria neuronal ). [43] Encontraron que el factor de transcripción CREB modula la probabilidad de que las neuronas individuales de la amígdala se involucren en el almacenamiento de una memoria emocional específica: niveles más altos de CREB aumentan esta probabilidad mientras que niveles más bajos de CREB tienen el efecto opuesto. [44] Más tarde, Yu Zhou y colegas en el laboratorio Silva descubrieron que CREB modula la asignación de memoria regulando la excitabilidad neuronal. [45] Estos estudios sugirieron que los mecanismos que consolidan una memoria, por un período de tiempo limitado, pueden estar involucrados en la determinación de la asignación de la siguiente memoria, de modo que las dos memorias están asociadas o vinculadas. [46]

Mecanismos que vinculan los recuerdos a través del tiempo

En 2016, Denise Cai , investigadora postdoctoral en el laboratorio de Silva, dirigió un equipo de científicos de la UCLA y la UCSD que descubrió que los mecanismos de asignación de memoria se pueden utilizar para vincular recuerdos a lo largo del tiempo. [43] [47] Demostraron que un recuerdo desencadena la activación de CREB y las posteriores mejoras en la excitabilidad en un subconjunto de neuronas de una red neuronal, de modo que un recuerdo posterior, incluso muchas horas después, puede dirigirse o asignarse a algunas de las mismas neuronas que codificaron el primer recuerdo. Más tarde, el recuerdo del primer recuerdo desencadena la activación de esas neuronas y, por lo tanto, la reactivación y recuperación del segundo recuerdo. Estos resultados representan el primer mecanismo molecular, celular y de circuito subyacente a la vinculación de recuerdos a lo largo del tiempo. Estos autores también demostraron que los mecanismos de vinculación de la memoria se ven afectados en el cerebro que envejece, y que la manipulación de la excitabilidad en un subconjunto de neuronas revierte estos déficits. Los deterioros en CREB y la excitabilidad neuronal en el envejecimiento probablemente subyacen a estas anomalías en la vinculación de la memoria. Es posible que los problemas con la vinculación de la memoria puedan ser la base de los conocidos problemas de memoria de origen ( amnesia de origen ) asociados con el envejecimiento. En julio de 2018, Scientific American destacó el descubrimiento del laboratorio Silva sobre la asignación y vinculación de la memoria como uno de los "13 descubrimientos que podrían cambiarlo todo". [48]

En 2022, Yang Shen, Miou Zhou y sus colegas del laboratorio Silva descubrieron que la expresión retardada del receptor CCR5 cierra la ventana de tiempo en la que se pueden vincular dos recuerdos. [49] La activación de CCR5 da como resultado una disminución de la excitabilidad neuronal, y esto conduce a una pérdida en la superposición entre los conjuntos de memoria en el hipocampo (CA1) que codifican ambos recuerdos y, en consecuencia, a una pérdida de la vinculación de la memoria. Sin esta superposición del conjunto de memoria, el recuerdo de un recuerdo ya no desencadena el recuerdo del otro. Sorprendentemente, estos autores también descubrieron que los aumentos de CCR5 subyacen al declive relacionado con la edad en la vinculación de la memoria que el laboratorio Silva había descubierto en 2016. [43] [47] De hecho, Maraviroc, un inhibidor de CCR5 aprobado por la FDA, así como una mutación genética de CCR5, pueden revertir este declive relacionado con la edad en la vinculación de la memoria. Estos resultados sugieren la interesante posibilidad de que fármacos como el Maraviroc puedan ser útiles para tratar el deterioro relacionado con la edad en formas de memoria que están relacionadas con la vinculación de la memoria, incluida la memoria de origen y la memoria relacional. Este descubrimiento recibió una amplia cobertura en la prensa científica y pública, incluido un artículo de News and Views en la revista Nature.

ResearchMaps para integrar y planificar la investigación

El crecimiento de la literatura científica en los últimos 20 años no ha tenido precedentes. [50] Por ejemplo, la biblioteca de medicina ahora incluye más de dos millones de artículos de neurociencia. Anthony Landreth y Alcino Silva han desarrollado una estrategia para derivar mapas (abstracción simplificada) de artículos publicados en neurociencia que creen que podrían usarse para integrar y resumir con más claridad y objetividad lo que sabemos, lo que no sabemos y lo que no sabemos en neurociencia. [51] [52] [53] Proponen que estos mapas de hallazgos de investigación también serían invaluables durante la planificación de experimentos: comprender de manera más objetiva las implicaciones de los millones de artículos de neurociencia ya publicados permitiría a los neurocientíficos definir más claramente qué hacer a continuación. Landreth y Silva proponen que los mapas cuantitativos de los hallazgos de investigación serán a la planificación de experimentos en neurociencia lo que las estadísticas son a los análisis de experimentos: una herramienta que ayudará a los neurocientíficos a juzgar la probabilidad de que una serie de experimentos planificados contribuya al registro de investigación. Como primer paso hacia la generación de estos mapas, Landreth y Silva desarrollaron una forma de clasificar los millones de experimentos en neurociencia en un pequeño número de categorías que son críticas para la generación de estos mapas. Para generar estos mapas, Landreth y Silva también desarrollaron un conjunto de algoritmos que formalizan las estrategias que utilizan los neurocientíficos para determinar la solidez de la evidencia en sus campos. Estos algoritmos se utilizan para representar los experimentos en redes de fenómenos conectados causalmente (es decir, mapas de investigación). Pranay Doshi y sus colegas del Laboratorio Silva desarrollaron una aplicación gratuita que ayuda a los investigadores a generar estos mapas. [54] Los datos de los artículos de investigación individuales se introducen en una base de datos relacional , y la aplicación puede generar mapas no solo para los hallazgos experimentales en artículos de investigación individuales, sino también para combinaciones de hallazgos asociados a diferentes artículos. El usuario puede consultar la aplicación y hacer mapas específicos que luego se pueden utilizar para la planificación de experimentos.

Premios

Publicaciones seleccionadas

Referencias

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