Un agonista nicotínico es un fármaco que imita la acción de la acetilcolina (ACh) en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). El nAChR recibe su nombre por su afinidad por la nicotina.
Los ejemplos incluyen nicotina (por definición), acetilcolina (el agonista endógeno de los nAChR), colina , epibatidina , lobelina , vareniclina y citisina . [1]
La nicotina es conocida desde hace siglos por su efecto embriagador. Fue aislado por primera vez en 1828 de la planta del tabaco por los químicos alemanes Posselt y Reimann. [2]
El descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina en la memoria de los animales fue descubierto mediante investigaciones in vivo a mediados de los años 1980. Estas investigaciones dieron paso a una nueva era en los estudios sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y su estimulación, pero hasta entonces la atención se había centrado principalmente en la adicción a la nicotina. [3] [4] El desarrollo de agonistas de nAChR comenzó a principios de la década de 1990 después del descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina. Algunas investigaciones mostraron una posible opción terapéutica en investigaciones preclínicas. ABT-418 fue uno de los primeros de una serie de agonistas de nAChR y fue diseñado por Abbott Labs . [4] ABT-418 mostró un aumento significativo en el rendimiento de la coincidencia retardada con la muestra (DMTS) en simios macacos maduros de diferentes especies y sexos. [5] ABT-418 también ha sido examinado como un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: esos experimentos mostraron resultados positivos. [4]
Uno de los primeros compuestos activos de nAChR, además de la nicotina, que se comercializó como fármaco fue la galantamina , un alcaloide vegetal que funciona como un inhibidor débil de la colinesterasa (IC50 = 5 μM), así como un sensibilizador alostérico para nAChR (EC50=50 nM). . [6]
En el sistema nervioso humano , las señales colinérgicas nicotínicas se extienden por todo el sistema, donde el neurotransmisor acetilcolina (ACh) desempeña un papel clave en la activación de los canales iónicos activados por ligando . [7] El sistema colinérgico es una vía nerviosa vital, donde las neuronas colinérgicas sintetizan, almacenan y liberan el neurotransmisor ACh. Los principales receptores que convierten los mensajes de ACh son los receptores colinérgicos muscarínicos de acetilcolina , los nAChR neuronales y musculares. Si analizamos la historia evolutiva, se considera que la ACh es la molécula transmisora más antigua y estuvo presente antes que la célula nerviosa. En el sistema nervioso, la estimulación colinérgica mediada por nAChR controla vías como la liberación de transmisores y la sensibilidad celular, que pueden influir en la actividad fisiológica, incluido el sueño, la ansiedad, el procesamiento del dolor y las funciones cognitivas. [8]
Los nAChR son receptores colinérgicos que se encuentran en el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP) y los músculos esqueléticos; estos receptores son canales iónicos activados por ligando con sitios de unión para acetilcolina y otras moléculas. Cuando la ACh u otros agonistas se unen a los receptores, estabiliza el estado abierto del canal iónico permitiendo la entrada de cationes como iones de potasio, calcio y sodio. Los nAChR están formados por diferentes subunidades que determinan la estructura cuaternaria del receptor, esas subunidades son las subunidades α (α1-α10), las subunidades β (β1-β4), una subunidad δ, una subunidad γ y una subunidad ε. Los nAChR pueden ser heteroméricos u homoméricos . Los receptores heteroméricos que se encuentran en el sistema nervioso central están formados por dos subunidades α y tres subunidades β con el sitio de unión en la interfaz de α y la subunidad adyacente. Estos receptores contienen dos sitios de unión por receptor y tienen diferente afinidad por las sustancias químicas según la composición de las subunidades. Ambos sitios de unión trabajan juntos y, por lo tanto, ambos sitios deben estar ocupados con un agonista de nAChR para que pueda tener lugar la activación del canal. [9] Se ha demostrado que los nAChR que contienen subunidades α2-α6 y β2-β4 tienen mayor afinidad por la ACh que otros receptores. Los receptores homoméricos contienen 5 subunidades idénticas y tienen 5 sitios de unión ubicados en la interfaz entre dos subunidades adyacentes. En el año 2000 se identificaron dos receptores homoméricos en humanos, los receptores α7 y α8. [8] [10] [11] [12]
Hay dos sitios de unión en los nAChR heteroméricos; Para estabilizar la forma abierta de los nAChR, ambos sitios de unión deben estar ocupados por un agonista, como la nicotina o la ACh. [11]
El sitio de unión de ACh del nAChR está formado por seis bucles, denominados A–F. Los bucles A, B y C del sitio de unión son parte de la subunidad α y son los componentes principales del sitio de unión. La subunidad adyacente a la subunidad α (γ, δ, ε o β) contiene los bucles D, E y F. [11]
Los nAChR α4β2 contienen dos subunidades α4 y tres subunidades β2, por lo que tienen dos sitios de unión para la ACh y otros agonistas . Los nAChR α4β2 representan aproximadamente el 90 % de los nAChR en el cerebro humano y, cuando se exponen crónicamente a la nicotina u otros agonistas de la nicotina, se produce un aumento en la densidad de los receptores α4β2, que es lo opuesto a lo que suele ocurrir cuando otros receptores están expuestos crónicamente a sus agonistas. El receptor α4β2 ha sido ampliamente estudiado con respecto a la enfermedad de Alzheimer, así como para la dependencia de la nicotina, y en 2009 hay en el mercado varios medicamentos que se dirigen específicamente al nAChR α4β2. [13] [14]
Los receptores α7 son receptores neuronales homoméricos de acetilcolina que constan de cinco subunidades α7 y tienen cinco sitios de unión a ACh. Se ha informado que la anomalía en la expresión de los receptores α7 influye en la progresión de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia . No se cree que los α7 tengan tanta afinidad por la nicotina como el receptor heteromérico, sino que han mostrado más afinidad por la alfa bungarotoxina , que es un antagonista nicotínico que se encuentra en el veneno de algunas serpientes. Por lo tanto, se cree que apuntar a los receptores α7 es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. [9] [15]
Los nAChR se encuentran en la unión neuromuscular de los músculos esqueléticos. Se han encontrado dos receptores diferentes, uno de los cuales se ha encontrado principalmente en adultos y contiene dos subunidades α1, una β1, una ε y una δ; el otro se ha encontrado en fetos y contiene la subunidad γ en lugar de la subunidad ε. Los nAChR participan en la despolarización de la placa terminal muscular aumentando la permeabilidad de los cationes, lo que conduce a la contracción de los músculos esqueléticos. [16] Los nAChR que se encuentran en el sistema del músculo esquelético tienen dos sitios de unión de ACh, uno de los cuales se encuentra en la interfaz entre las subunidades α1 y δ, mientras que el otro se encuentra en la interfaz entre las subunidades α1 y γ o ε. Entre los antagonistas de nAChR diseñados específicamente para el sistema neuromuscular se encuentran los gases nerviosos y otros venenos diseñados para matar rápidamente a humanos u otros animales e insectos. [12]
La ACh se une al nAChR debido a la diferencia de carga entre la molécula y la superficie del receptor. Cuando se une al nAChR, la ACh encaja en una bolsa de unión formada por los bucles A, B y C que pertenecen a la subunidad α y a la subunidad adyacente. Cuando la ACh se coloca en la bolsa de unión, los bucles del nAChR experimentan un movimiento que conduce a una coordinación de la molécula de ACh en la bolsa, lo que mejora los enlaces químicos entre la molécula y el receptor. Después del movimiento de los bucles que pertenecen a la subunidad α, a veces es posible que la molécula de ACh forme un enlace, por ejemplo, un puente salino, con la subunidad adyacente, mejorando aún más los enlaces entre el receptor y la ACh. [17]
Los fármacos que influyen en los nAChR pueden ser agonistas, agonistas parciales o antagonistas . [1] Sin embargo, los agonistas, por ejemplo la nicotina, pueden actuar como agentes despolarizantes cuando se encuentran con los nAChR durante algún tiempo (segundos o minutos, dependiendo de la concentración y el subtipo de nAChR); la exposición crónica al agonista también puede conducir a una desactivación funcional duradera debido a una rápida y desensibilización persistente. Se han estudiado agonistas parciales de nAChR porque parecen ser útiles para dejar de fumar. Se cree que los agonistas parciales se unen a los nAChR y estimulan la liberación de dopamina en porciones más pequeñas que los agonistas y, por lo tanto, compensan la ausencia de nicotina. [18]
La falta de especificidad entre algunos de los agonistas nicotínicos es bien conocida y es un problema potencial cuando se usan para tratar enfermedades que requieren apuntar a un subtipo específico de nAChR. Entre estos agonistas no específicos se encuentran, por ejemplo, la ACh, la nicotina y la epibatidina , que se dirigen a más de un subtipo de nAChR. [19] [20]
El desarrollo del farmacóforo del agonista nAChR comenzó en 1970 cuando se propuso que la unión de los agonistas a un receptor dependía de un átomo de nitrógeno cargado positivamente y de un enlace de hidrógeno que se formaba a partir del átomo de oxígeno del carbonilo en la acetilcolina o de un átomo de nitrógeno en (S)-. nicotina. Desde entonces se ha demostrado que en la (S)-nicotina son favorables un centro catiónico, átomos que son electronegativos y capaces de formar enlaces de hidrógeno junto con el centro del anillo de piridina. La estereoquímica es parte del farmacóforo, como se ve claramente con la nicotina (S) y (R), donde el enantiómero (S) es entre 10 y 100 veces más potente. El anillo azabicíclico de epibatidina es otro ejemplo de interacciones estéricas favorables para los receptores. Se ha sugerido que una distancia internitrógena específica, N + -N, es importante para la afinidad del agonista, pero ha surgido un debate sobre su influencia. Una teoría más nueva es que una distancia de 7-8 Å entre puntos que complementan el átomo de nitrógeno protonado y el aceptor de enlaces de hidrógeno mejorará la potencia. En los ligandos de nicotina protonados que contienen un anillo de piridina se favorece una baja densidad electrónica cerca del nitrógeno protonado y una mayor densidad de electrones cerca del anillo de piridina . En años posteriores, los investigadores se han interesado más en los receptores de los subtipos α7 y α4β2 en el desarrollo de fármacos para tratar la dependencia de la nicotina y el deterioro cognitivo como el Alzheimer. [21]
Se han ejecutado varios modelos en los que se prueba la afinidad de los agonistas de nAChR por el subtipo de receptor para ayudar a identificar las moléculas, los grupos y la conformación estérica que son vitales para una mayor afinidad. Utilizando un modelo de receptor muscular nAChR subtipo (α1) 2 β1δγ se obtuvieron los siguientes resultados:
donde la anatoxina tuvo la mayor actividad eficacia y los tubocurare la menor. La acetilcolina, por otro lado, indujo un tiempo de apertura mucho más prolongado del receptor, aunque la anatoxina es más potente. Los resultados sugieren que los derivados de anatoxina serían útiles para comprender las relaciones estructura-actividad (SAR) de los nAChR musculares. [22]
El cloruro de succinilcolina , que es un fármaco que ya está en el mercado, es un éster de biscolina y un relajante muscular de acción corta. Los ésteres de biscolina son compuestos que pueden actuar como agonistas competitivos en los nAChR de tipo muscular y se han utilizado en estudios de SAR. En un modelo Torpedo (α1) 2 β1δγ nAChR se demostró que la potencia de los agonistas del éster de biscolina depende de la longitud de la cadena, ya que la potencia aumenta con cadenas más largas. La eficacia parece ser independiente de la longitud de la cadena, ya que la mayor eficacia se observa en los ésteres de biscolina con cuatro a siete CH.
2unidades y es menor para ambos menos CH
2unidades y más. [23]
La combinación de elementos estructurales de ACh y nicotina, así como la reducción de la flexibilidad conformacional mediante el uso de un anillo de ciclopropano, ha llevado al descubrimiento de ligandos α4β2 nAChR potentes y selectivos. La modulación de tres elementos estructurales, el conector, la sustitución en el grupo amino y el anillo de piridina, se puede utilizar para determinar la influencia sobre la potencia y la selectividad de los ligandos. Los factores que disminuyen la unión son el impedimento estérico en el grupo amino y los conectores que son cadenas de carbono saturadas/insaturadas. Se prefieren los enlazadores de éter de cadena corta. Se observan efectos beneficiosos sobre la unión con la sustitución en el anillo de piridina tanto en mono como en disustitución con halógenos entre otros grupos. La sustitución del grupo amino con tres amidas diferentes aumentó la afinidad de unión donde la metilamida tenía la unión más alta. La menor unión en las otras amidas sustituidas se explicó por el impedimento estérico o la falta de un grupo metilo, lo que resultó en la pérdida de la interacción hidrófoba. La estereoquímica del nitrógeno piridina y/o el anillo de piridina y sus efectos estereoelectrónicos tiene un efecto beneficioso sutil sobre la unión al nAChR α4β2. Así, se demostró que un ligando de éter piridílico con sustitución de bromo en la piridina y metilatedamida en el grupo amino tenía la mayor potencia. [24]
La búsqueda de agonistas selectivos y potentes del nAChR α7 ha producido una serie de compuestos que tienen un buen potencial como candidatos a fármacos. Una de esas búsquedas produjo SEN12333 /WAY-317538, entre otros compuestos que tienen perfiles farmacocinéticos deseables y son selectivos de los nAChR α7 sobre los nAChR α1, α3 y α4β2. Se han propuesto relaciones estructura-actividad para estos compuestos. [15] El farmacóforo óptimo del agonista α7 nAChR está formado por tres partes. Hay un resto básico conectado a una cadena de carbono unida a un resto aromático mediante un puente amida. El puente amida se puede invertir sin afectar la potencia del agonista. Un grupo biarilo muestra más potencia que un grupo monoarilo ya que el resto aromático y la sustitución en la posición 2 del último grupo arilo aumentarán aún más la potencia. La potencia es mayor para los agonistas con donante/aceptor de H + en el grupo arilo posterior al grupo biarilo. Una gran cantidad de aceptores de enlaces de hidrógeno podría disminuir la permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica (BHE) debido al área de la superficie polar y debe tenerse en cuenta al diseñar agonistas dirigidos a los nAChR α7. [15]
Varios grupos amina cíclica pueden actuar como resto básico y la potencia permanece relativamente sin cambios, por ejemplo, aril piperazina , piperidina y morfolina . Se tolera una amina terciaria acíclica como resto básico, pero los grupos estéricos más grandes son menos tolerados. [15]
Se sabe que muchos derivados de quinuclidina , como la quinuclidina amida, son agonistas del nAChR α7. Los estudios SAR para quinuclidina amida han identificado factores que están afectando la potencia y afinidad de estos agonistas. Se favorece la sustitución para en el anillo de quinuclidina y la configuración 3-(R) en la estereoquímica. Se observa una actividad mejorada cuando un anillo de 5 miembros se fusiona con un resto aromático. Se observa una mejora adicional cuando el anillo fusionado es capaz de suministrar resonancia electrónica a la amida carbonilo, mientras que la actividad disminuirá cuando el anillo fusionado contiene un átomo donador de enlaces de hidrógeno. Se supone que la rigidez de la quinuclidina y la orientación ortogonal del puente de nitrógeno en relación con el grupo amida carbonilo son importantes para la unión óptima. La estabilidad de algunos de los derivados de quinuclidina amida más potentes en modelos in vitro de ratas ha sido baja; sin embargo, al agregar un grupo metilo a la posición 2 del anillo de quinuclidina, la estabilidad ha aumentado considerablemente. [25]
El desarrollo de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina comenzó a principios de la década de 1990, después del descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina en la memoria de los animales. [3] [4] El desarrollo de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina ha avanzado mucho desde entonces. Los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina están ganando cada vez más atención como fármacos candidatos para múltiples trastornos del sistema nervioso central, como la enfermedad de Alzheimer , la esquizofrenia , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la adicción a la nicotina . [26] [27] Los receptores nicotínicos de acetilcolina son receptores que se encuentran en el sistema nervioso central , el sistema nervioso periférico y los músculos esqueléticos. Son canales iónicos activados por ligando con sitios de unión para acetilcolina y otros agonistas . Cuando los agonistas se unen a un receptor , estabilizan el estado abierto del canal iónico permitiendo la entrada de cationes . [9]
En 2009 había al menos cinco medicamentos en el mercado que afectan a los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Otros agonistas nicotínicos, aunque generalmente con uso clínico limitado, incluyen:
Actualmente, la investigación de agonistas del receptor de nicotina y el diseño de fármacos tienen como objetivo el tratamiento de múltiples enfermedades y trastornos del SNC. [39]
Targacept tiene tres fármacos candidatos que se encuentran en ensayos clínicos ; AZD3480 (TC-1734) para el TDAH que se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II, AZD1446 (TC-6683) para la enfermedad de Alzheimer en colaboración con AstraZeneca y TC-5619 para las disfunciones cognitivas en la esquizofrenia.
Memory Pharmaceuticals y su socio Roche tienen un fármaco candidato, el MEM 3454 (RG3487), un agonista parcial del receptor nicotínico α7 , para la enfermedad de Alzheimer. [40] [41]
Abbott Laboratories, en asociación con NeuroSearch, tiene dos fármacos candidatos en ensayos clínicos, ABT-894, un agonista selectivo del receptor de nicotina α4β2, para el TDAH y ABT-560, un modulador neuronal del receptor nicotínico, que fue seleccionado por Abbott en 2006 como nuevo candidato de desarrollo. para disfunciones cognitivas. [42]
EnVivo Pharmaceuticals tiene un fármaco candidato en ensayos clínicos, EVP-6124, un agonista selectivo del receptor de nicotina α7 para la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia, y un compuesto de seguimiento, EVP-4473, que ha completado con éxito el desarrollo preclínico . [43]
Medios relacionados con los agonistas nicotínicos en Wikimedia Commons