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ARN mensajero modificado con nucleósidos

Un ARN mensajero modificado con nucleósidos ( modRNA ) es un ARN mensajero sintético (ARNm) en el que algunos nucleósidos se reemplazan por otros nucleósidos modificados naturalmente o por análogos de nucleósidos sintéticos . [1] El modRNA se utiliza para inducir la producción de una proteína deseada en ciertas células. Una aplicación importante es el desarrollo de vacunas de ARNm , de las cuales las primeras autorizadas fueron las vacunas contra la COVID-19 (como Comirnaty y Spikevax ).

Fondo

Un ribosoma (representado en verde) crea una proteína (representada aquí como una cadena de cuentas que representan aminoácidos ) codificada en un ARNm (representado como una cinta de nucleótidos ) que puede modificarse para reducir la inflamación en la célula.

El ARNm se produce sintetizando una cadena de ácido ribonucleico (ARN) a partir de bloques de construcción de nucleótidos de acuerdo con una plantilla de ácido desoxirribonucleico (ADN), un proceso que se llama transcripción . [2] Cuando los bloques de construcción proporcionados a la ARN polimerasa incluyen nucleósidos no estándar como pseudouridina , en lugar de los nucleósidos estándar adenosina , citidina , guanosina y uridina , el ARNm resultante se describe como modificado con nucleósidos. [3]

La producción de proteínas comienza con el ensamblaje de los ribosomas en el ARNm, que luego sirve como modelo para la síntesis de proteínas al especificar su secuencia de aminoácidos según el código genético en el proceso de biosíntesis de proteínas llamado traducción . [4]

Descripción general

Para inducir a las células a que fabriquen proteínas que normalmente no producen, es posible introducir ARNm heterólogo en el citoplasma de la célula, evitando la necesidad de transcripción. En otras palabras, se "introduce" de contrabando un modelo para las proteínas extrañas en las células. Sin embargo, para lograr este objetivo, se deben eludir los sistemas celulares que impiden la penetración y la traducción del ARNm extraño. Existen enzimas casi ubicuas llamadas ribonucleasas (también llamadas ARNasas) que descomponen el ARNm desprotegido. [5] También existen barreras intracelulares contra el ARNm extraño, como los receptores del sistema inmunitario innato , el receptor tipo Toll (TLR) 7 y el TLR8 , ubicados en las membranas endosómicas . Los sensores de ARN como TLR7 y TLR8 pueden reducir drásticamente la síntesis de proteínas en la célula, desencadenar la liberación de citocinas como el interferón y el TNF-alfa y, cuando son lo suficientemente intensos, provocar la muerte celular programada . [6]

La naturaleza inflamatoria del ARN exógeno se puede enmascarar modificando los nucleósidos en el ARNm. [7] Por ejemplo, la uridina se puede reemplazar con un nucleósido similar como pseudouridina (Ψ) o N1-metil-pseudouridina (m1Ψ), [8] y la citosina se puede reemplazar por 5-metilcitosina . [9] Algunos de estos, como pseudouridina y 5-metilcitosina, ocurren naturalmente en eucariotas , [10] mientras que m1Ψ ocurre naturalmente en arqueas . [11] La inclusión de estos nucleósidos modificados altera la estructura secundaria del ARNm, lo que puede reducir el reconocimiento por el sistema inmune innato mientras que aún permite una traducción efectiva. [9]

Importancia de las regiones no traducidas

Un ARNm normal comienza y termina con secciones que no codifican aminoácidos de la proteína real. Estas secuencias en los extremos 5′ y 3′ de una cadena de ARNm se denominan regiones no traducidas (UTR). Las dos UTR en los extremos de sus cadenas son esenciales para la estabilidad de un ARNm y también de un ARNm modificado, así como para la eficiencia de la traducción, es decir, para la cantidad de proteína producida. Al seleccionar las UTR adecuadas durante la síntesis de un ARNm modificado, se puede optimizar la producción de la proteína diana en las células diana. [5] [12]

Entrega

Comparación de la captación de ARN y ARNm por la célula

La introducción de modRNA en determinadas células diana presenta diversas dificultades. En primer lugar, el modRNA debe protegerse de las ribonucleasas [5] . Esto se puede lograr, por ejemplo, envolviéndolo en liposomas . Este "envasado" también puede ayudar a garantizar que el modRNA sea absorbido por las células diana. Esto es útil, por ejemplo, cuando se utiliza en vacunas , ya que las nanopartículas son absorbidas por las células dendríticas y los macrófagos , que desempeñan un papel importante en la activación del sistema inmunológico [13] .

Además, puede ser deseable que el ARNm modificado aplicado se introduzca en células corporales específicas. Este es el caso, por ejemplo, si se desea estimular la multiplicación de células del músculo cardíaco . En este caso, el ARNm modificado empaquetado se puede inyectar directamente en una arteria , como una arteria coronaria . [14]

Aplicaciones

Un campo de aplicación importante son las vacunas de ARNm .

Karikó y Weissman fueron pioneros en reemplazar la uridina con pseudouridina para evadir el sistema inmunológico innato en 2005. [15] [16] Ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2023 como resultado de su trabajo. [17]

Otro hito se logró al demostrar la eficacia salvadora de vidas del ARNm modificado con nucleósidos en un modelo de ratón con una enfermedad pulmonar letal, por parte del equipo de Kormann y otros en 2011. [18]

La N1-metil-pseudouridina se utilizó en ensayos de vacunas contra el Zika , [19] [20] [21] el VIH-1 , [21] la influenza , [21] y el ébola [22] en 2017-2018. [23] :  5 

Las primeras vacunas autorizadas para su uso en humanos fueron las vacunas contra la COVID-19 para combatir el SARS-CoV-2 . [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] Entre los ejemplos de vacunas contra la COVID-19 que utilizan ARNm se incluyen las desarrolladas en colaboración con BioNTech / Pfizer ( BNT162b2 ) y Moderna ( ARNm-1273 ). [31] [32] [33] Sin embargo, la vacuna zorecimeran desarrollada por Curevac utiliza ARN sin modificar, [34] en lugar de basarse en la optimización de codones para minimizar la presencia de uridina. Sin embargo, esta vacuna es menos eficaz. [35] [16]

Otros posibles usos del modRNA incluyen la regeneración del tejido muscular cardíaco dañado, [36] [37] una herramienta de reemplazo de enzimas [38] y la terapia contra el cáncer. [39] [40]

Referencias

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Lectura adicional

Scholia tiene un perfil de ARN mensajero modificado con nucleósidos (Q103194381).