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Receptor AMPA

El receptor AMPA unido a un antagonista del glutamato que muestra el extremo amino, la unión del ligando y el dominio transmembrana, PDB 3KG2

El receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (también conocido como receptor AMPA , AMPAR o receptor de quisqualato ) es un receptor transmembrana ionotrópico para glutamato ( iGluR ) y predominantemente un canal iónico Na + que media la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central (SNC). Se ha clasificado tradicionalmente como un receptor de tipo no NMDA , junto con el receptor de kainato . Su nombre se deriva de su capacidad para ser activado por el análogo artificial del glutamato AMPA . El receptor fue denominado por primera vez " receptor de quisqualato " por Watkins y colegas en honor a un agonista natural, el quisqualato , y solo más tarde se le dio la etiqueta de "receptor AMPA" en honor al agonista selectivo desarrollado por Tage Honore y colegas en la Real Escuela Danesa de Farmacia en Copenhague. [1] El núcleo de unión del ligando del receptor AMPA codificado por GRIA2 (GluA2 LBD) fue el primer dominio del canal iónico del receptor de glutamato en cristalizarse . [2]

Estructura y función

Composición de subunidades

Los AMPAR se componen de cuatro tipos de subunidades codificadas por diferentes genes, designados como GRIA1 (también llamado GluA1 o GluR1), GRIA2 (también llamado GluA2 o GluR2), GRIA3 (también llamado GluA3 o GluR3), y GRIA4 (también llamado GluA4 o GluRA-D2), que se combinan para formar tetrámeros . [3] [4] [5] La mayoría de los AMPAR son heterotetraméricos , que consisten en "dímeros de dímeros" simétricos de GluA2 y GluA1, GluA3 o GluA4. [6] [7] La ​​dimerización comienza en el retículo endoplásmico con la interacción de los dominios LIVBP N-terminales, luego "sube" a través del dominio de unión del ligando hacia el poro iónico transmembrana. [7]

La conformación de la proteína de la subunidad en la membrana plasmática causó controversia durante algún tiempo. Mientras que la secuencia de aminoácidos de la subunidad indicaba que parecía haber cuatro dominios transmembrana (partes de la proteína que pasan a través de la membrana plasmática), las proteínas que interactuaban con la subunidad indicaban que el extremo N-terminal parecía ser extracelular, mientras que el extremo C-terminal parecía ser intracelular. Sin embargo, si cada uno de los cuatro dominios transmembrana atravesara la membrana plasmática, entonces los dos extremos tendrían que estar en el mismo lado de la membrana. Finalmente se descubrió que el segundo dominio "transmembrana" de hecho no cruza la membrana en absoluto, sino que se enrosca sobre sí mismo dentro de la membrana y regresa al lado intracelular. [8] Cuando las cuatro subunidades del tetrámero se unen, este segundo dominio membranoso forma el poro permeable a los iones del receptor.

Las subunidades de AMPAR difieren principalmente en su secuencia C-terminal, que determina sus interacciones con las proteínas de andamiaje. Todos los AMPAR contienen dominios de unión a PDZ, pero el dominio PDZ al que se unen difiere. Por ejemplo, GluA1 se une a SAP97 a través del dominio PDZ de clase I de SAP97, [9] mientras que GluA2 se une a PICK1 [10] y GRIP/ABP . Cabe destacar que los AMPAR no pueden unirse directamente a la proteína sináptica común PSD-95 debido a dominios PDZ incompatibles, aunque sí interactúan con PSD-95 a través de stargazin (el miembro prototípico de la familia TARP de subunidades auxiliares de AMPAR). [11]

La fosforilación de los AMPAR puede regular la localización del canal, la conductancia y la probabilidad de apertura. GluA1 tiene cuatro sitios de fosforilación conocidos en la serina 818 (S818), S831, treonina 840 y S845 (otras subunidades tienen sitios de fosforilación similares, pero GluR1 ha sido el más estudiado). S818 es fosforilado por la proteína quinasa C y es necesario para la potenciación a largo plazo (LTP; para el papel de GluA1 en LTP, consulte a continuación). [12] S831 es fosforilado por CaMKII y PKC durante LTP, lo que ayuda a entregar AMPAR que contiene GluA1 a la sinapsis , [13] y aumenta su conductancia de canal único. [14] El sitio T840 se descubrió más recientemente y se ha implicado en LTD. [15] Finalmente, S845 es fosforilado por PKA que regula su probabilidad de apertura. [16]

Función del canal iónico

Cada AMPAR tiene cuatro sitios a los que un agonista (como el glutamato) puede unirse, uno para cada subunidad. [6] Se cree que el sitio de unión está formado por la cola N-terminal y el bucle extracelular entre los dominios transmembrana tres y cuatro. [17] Cuando un agonista se une, estos dos bucles se mueven uno hacia el otro, abriendo el poro. El canal se abre cuando dos sitios están ocupados, [18] y aumenta su corriente a medida que se ocupan más sitios de unión. [19] Una vez abierto, el canal puede sufrir una desensibilización rápida, deteniendo la corriente. Se cree que el mecanismo de desensibilización se debe a un pequeño cambio en el ángulo de una de las partes del sitio de unión, cerrando el poro. [20] Los AMPAR se abren y cierran rápidamente (1 ms), y por lo tanto son responsables de la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el sistema nervioso central. [18] La permeabilidad del AMPAR al calcio y otros cationes , como el sodio y el potasio , está gobernada por la subunidad GluA2. Si un AMPAR carece de una subunidad GluA2, será permeable al sodio, potasio y calcio. La presencia de una subunidad GluA2 casi siempre hará que el canal sea impermeable al calcio. Esto se determina mediante la modificación postranscripcional ( edición de ARN ) del sitio de edición de Q a R del ARNm de GluA2 . Aquí, la edición A→I altera el aminoácido sin carga glutamina (Q) a la arginina (R) con carga positiva en el canal iónico del receptor. El aminoácido con carga positiva en el punto crítico hace que sea energéticamente desfavorable para el calcio entrar en la célula a través del poro. Casi todas las subunidades GluA2 en el SNC se editan a la forma GluA2(R). Esto significa que los iones principales controlados por los AMPAR son el sodio y el potasio, lo que distingue a los AMPAR de los receptores NMDA (los otros receptores ionotrópicos principales de glutamato en el cerebro), que también permiten la entrada de calcio. Sin embargo, tanto los receptores AMPA como los NMDA tienen un potencial de equilibrio cercano a 0 mV. Se propone que la prevención de la entrada de calcio a la célula mediante la activación de los receptores AMPA que contienen GluA2 sirva para proteger contra la excitotoxicidad . [21]

La composición de subunidades del AMPAR también es importante para la forma en que se modula este receptor. Si un AMPAR carece de subunidades GluA2, entonces es susceptible de ser bloqueado de manera dependiente del voltaje por una clase de moléculas llamadas poliaminas . Por lo tanto, cuando la neurona está en un potencial de membrana despolarizado , las poliaminas bloquearán el canal AMPAR con más fuerza, impidiendo el flujo de iones de potasio a través del poro del canal. Por lo tanto, se dice que los AMPAR carentes de GluA2 tienen una curva I/V rectificadora interna , lo que significa que pasan menos corriente de salida que corriente de entrada a una distancia equivalente del potencial de inversión. [22] Los AMPAR permeables al calcio se encuentran típicamente temprano durante el desarrollo posnatal en neuronas piramidales neocorticales , [22] algunas interneuronas o en neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral después de la exposición a una droga adictiva. [23]

Junto con la edición de ARN , el splicing alternativo permite una gama de subunidades funcionales del receptor AMPA más allá de lo que está codificado en el genoma . En otras palabras, aunque un gen ( GRIA1 – GRIA4 ) está codificado para cada subunidad (GluA1–GluA4), el splicing después de la transcripción del ADN permite que algunos exones se traduzcan de manera intercambiable, lo que da lugar a varias subunidades funcionalmente diferentes de cada gen. [24]

La secuencia flip/flop es uno de esos exones intercambiables. Se trata de una secuencia de 38 aminoácidos que se encuentra antes (es decir, antes del extremo N ) del cuarto dominio membranoso en las cuatro subunidades AMPAR y que determina la velocidad de desensibilización [25] del receptor y también la velocidad a la que el receptor se vuelve a sensibilizar [26] y la velocidad de cierre del canal [27] . La forma flip está presente en los receptores AMPA prenatales y proporciona una corriente sostenida en respuesta a la activación del glutamato [28] .

Plasticidad sináptica

Los receptores AMPA (AMPAR) son receptores de glutamato y canales de cationes que son fundamentales para la plasticidad y la transmisión sináptica en muchas membranas postsinápticas. Una de las formas de plasticidad más ampliamente investigadas y exhaustivamente en el sistema nervioso se conoce como potenciación a largo plazo o LTP. Hay dos componentes necesarios de la LTP: la liberación de glutamato presináptico y la despolarización postsináptica. Por lo tanto, la LTP se puede inducir experimentalmente en un registro electrofisiológico pareado cuando se estimula una célula presináptica para que libere glutamato en una célula postsináptica que está despolarizada. El protocolo típico de inducción de LTP implica una estimulación "tetánica", que es una estimulación de 100 Hz durante 1 segundo. Cuando se aplica este protocolo a un par de células, se observará un aumento sostenido de la amplitud del potencial postsináptico excitatorio (EPSP) después del tétanos. Esta respuesta es interesante ya que se cree que es el correlato fisiológico del aprendizaje y la memoria en la célula. De hecho, se ha demostrado que, siguiendo un paradigma de evitación de pares único en ratones, la LTP puede registrarse en algunas sinapsis del hipocampo in vivo . [29]

La base molecular de la LTP se ha estudiado ampliamente y se ha demostrado que los AMPAR desempeñan un papel fundamental en el proceso. Tanto GluR1 como GluR2 desempeñan un papel importante en la plasticidad sináptica. Ahora se sabe que el correlato fisiológico subyacente para el aumento del tamaño de los EPSP es una regulación positiva postsináptica de los AMPAR en la membrana [30] , que se logra a través de las interacciones de los AMPAR con muchas proteínas celulares.

La explicación más simple para la LTP es la siguiente (ver el artículo de potenciación a largo plazo para una explicación mucho más detallada). El glutamato se une a los AMPAR postsinápticos y a otro receptor de glutamato, el receptor NMDA (NMDAR). La unión del ligando hace que los AMPAR se abran y el Na + fluya hacia la célula postsináptica, lo que resulta en una despolarización. Los NMDAR, por otro lado, no se abren directamente porque sus poros están ocluidos en el potencial de membrana en reposo por iones Mg2 + . Los NMDAR pueden abrirse solo cuando una despolarización a partir de la activación del AMPAR conduce a la repulsión del catión Mg2 + hacia el espacio extracelular, lo que permite que el poro pase corriente. Sin embargo, a diferencia de los AMPAR, los NMDAR son permeables tanto al Na + como al Ca2 + . El Ca2 + que ingresa a la célula desencadena la regulación positiva de los AMPAR a la membrana, lo que resulta en un aumento duradero en el tamaño del EPSP subyacente a la LTP. La entrada de calcio también fosforila CaMKII , que fosforila AMPAR, aumentando su conductancia de un solo canal.

Tráfico de receptores AMPA

Regulación del tráfico de AMPAR a la densidad postsináptica en respuesta a estímulos inductores de LTP
Regulación del tráfico de AMPAR a la densidad postsináptica en respuesta a estímulos inductores de LTP

Respuesta molecular y de señalización a estímulos inductores de LTP

El mecanismo de la LTP ha sido un tema de debate durante mucho tiempo, pero, recientemente, se ha llegado a cierto consenso sobre los mecanismos. Los AMPAR desempeñan un papel clave en este proceso, ya que uno de los indicadores clave de la inducción de la LTP es el aumento de la relación entre AMPAR y NMDAR después de la estimulación de alta frecuencia. La idea es que los AMPAR se transportan desde la dendrita a la sinapsis y se incorporan a través de una serie de cascadas de señalización.

Los AMPAR se regulan inicialmente a nivel transcripcional en sus regiones promotoras 5'. Hay evidencia significativa que apunta hacia el control transcripcional de los receptores AMPA en la memoria a largo plazo a través de la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ) y las quinasas de proteína activadas por mitógenos ( MAPK ). [31] Los mensajes se traducen en el retículo endoplasmático rugoso (RE rugoso) y se modifican allí. Las composiciones de subunidades se determinan en el momento de la modificación en el RE rugoso. [10] Después del procesamiento posterior al RE en el aparato de Golgi, los AMPAR se liberan en la membrana perisináptica como una reserva a la espera de que se inicie el proceso de LTP.

El primer paso clave en el proceso posterior a la unión del glutamato a los receptores NMDA es la entrada de calcio a través de los receptores NMDA y la activación resultante de la proteína quinasa dependiente de Ca 2+ /calmodulina (CaMKII). [32] El bloqueo de esta entrada o la activación de CaMKII previene la LTP, lo que demuestra que estos son mecanismos necesarios para la LTP. [33] Además, la profusión de CaMKII en una sinapsis causa LTP, lo que demuestra que es un mecanismo causal y suficiente. [34]

La CaMKII tiene múltiples modos de activación para provocar la incorporación de receptores AMPA en la membrana perisináptica. La enzima CAMKII es finalmente responsable del desarrollo del citoesqueleto de actina de las células neuronales y, finalmente, del desarrollo de las dendritas y los axones (plasticidad sináptica). [35] El primero es la fosforilación directa de la proteína asociada a la sinapsis 97 ( SAP97 ). [36] Primero, SAP-97 y la miosina-VI, una proteína motora, se unen como un complejo al extremo C de los AMPAR. Después de la fosforilación por CaMKII, el complejo se mueve hacia la membrana perisináptica. [37] El segundo modo de activación es a través de la vía MAPK. La CaMKII activa las proteínas Ras, que luego activan p42/44 MAPK, que impulsa la inserción de AMPAR directamente en la membrana perisináptica. [38]

Tráfico del receptor AMPA hacia la PSD en respuesta a LTP

Una vez que los receptores AMPA son transportados a la región perisináptica a través de la fosforilación de PKA o SAP97, los receptores son luego traficados a la densidad postsináptica (PSD). Sin embargo, este proceso de tráfico a la PSD sigue siendo controvertido. Una posibilidad es que, durante la LTP, haya un movimiento lateral de los receptores AMPA desde los sitios perisinápticos directamente a la PSD. [39] Otra posibilidad es que la exocitosis de vesículas intracelulares sea responsable del tráfico de AMPA a la PSD directamente. [40] La evidencia reciente sugiere que ambos procesos están sucediendo después de un estímulo de LTP; sin embargo, solo el movimiento lateral de los receptores AMPA desde la región perisináptica aumenta el número de receptores AMPA en la PSD. [41] El mecanismo exacto responsable del movimiento lateral de los receptores AMPA a la PSD aún está por descubrir; sin embargo, la investigación ha descubierto varias proteínas esenciales para el tráfico del receptor AMPA. Por ejemplo, la sobreexpresión de SAP97 conduce a un mayor tráfico del receptor AMPA a las sinapsis . [42] Además de influir en la localización sináptica, también se ha descubierto que SAP97 influye en la conductancia del receptor AMPA en respuesta al glutamato . [43] Las proteínas de miosina son proteínas motoras sensibles al calcio que también se han considerado esenciales para el tráfico del receptor AMPA. La interrupción de la interacción de la miosina Vb con Rab11 y Rab11-FIP2 bloquea el crecimiento de la espina y el tráfico del receptor AMPA. [44] Por lo tanto, es posible que la miosina pueda impulsar el movimiento lateral de los receptores AMPA en la región perisináptica hasta la PSD. Las proteínas reguladoras del receptor AMPA transmembrana (TARP) son una familia de proteínas que se asocian con los receptores AMPA y controlan su tráfico y conductancia. [45] CACNG2 (Stargazin) es una de esas proteínas y se ha descubierto que se une a los receptores AMPA en las regiones perisináptica y postsináptica. [46] El papel de la stargazin en el tráfico entre las regiones perisináptica y postsináptica sigue sin estar claro; Sin embargo, la stargazina es esencial para inmovilizar los receptores AMPA en la PSD al interactuar con la PSD-95. [47] La ​​PSD-95 estabiliza los receptores AMPA en la sinapsis y la interrupción de la interacción stargazina-PSD-95 suprime la transmisión sináptica. [11]

Biofísica del tráfico del receptor AMPA

El movimiento de los receptores AMPA en la membrana sináptica se aproxima bien como un browniano , que sin embargo puede estabilizarse en la PSD mediante fuerzas de retención. Estas fuerzas pueden estabilizar los receptores de forma transitoria, pero permiten intercambios constantes con el dominio perisináptico. [48] [49] Estas fuerzas pueden ser resultado de la organización local de la PSD, a veces denominada separación de fases .

Tráfico constitutivo y cambios en la composición de subunidades

Los receptores AMPA se transportan continuamente (endocitados, reciclados y reinsertados) dentro y fuera de la membrana plasmática . Los endosomas de reciclaje dentro de la espina dendrítica contienen reservas de receptores AMPA para dicha reinserción sináptica. [50] Existen dos vías distintas para el transporte de receptores AMPA: una vía regulada y una vía constitutiva. [51] [52]

En la vía regulada, los receptores AMPA que contienen GluA1 son transportados a la sinapsis de una manera dependiente de la actividad, estimulados por la activación del receptor NMDA . [13] En condiciones basales, la vía regulada está esencialmente inactiva, y se activa transitoriamente solo tras la inducción de una potenciación a largo plazo . [50] [51] Esta vía es responsable del fortalecimiento sináptico y la formación inicial de nuevos recuerdos. [53]

En la vía constitutiva, los receptores AMPA que carecen de GluA1, generalmente receptores heteroméricos GluR2-GluR3, reemplazan a los receptores que contienen GluA1 de manera uno a uno, independiente de la actividad, [54] [55] preservando el número total de receptores AMPA en la sinapsis. [50] [51] Esta vía es responsable del mantenimiento de nuevas memorias, sosteniendo los cambios transitorios resultantes de la vía regulada. En condiciones basales, esta vía está activa de manera rutinaria, ya que también es necesaria para el reemplazo de receptores dañados.

Las subunidades GluA1 y GluA4 consisten en una cola carboxi (C) larga, mientras que las subunidades GluA2 y GluA3 consisten en una cola carboxi corta. Las dos vías están gobernadas por interacciones entre los extremos C de las subunidades del receptor AMPA y los compuestos y proteínas sinápticos. Las colas C largas evitan que los receptores GluR1/4 se inserten directamente en la zona de densidad postsináptica (PSDZ) en ausencia de actividad, mientras que las colas C cortas de los receptores GluA2/3 permiten que se inserten directamente en la PSDZ. [39] [56] El extremo C de GluA2 interactúa con y se une a la proteína de fusión sensible a N-etilmaleimida , [57] [58] [59] lo que permite la rápida inserción de los receptores AMPA que contienen GluR2 en la sinapsis. [60] Además, las subunidades GluR2/3 están unidas de forma más estable a la sinapsis que las subunidades GluR1. [61] [62] [63]

Endocitosis inducida por LTD de los receptores AMPA

Endocitosis del receptor AMPA inducida por LTD
Endocitosis inducida por LTD de los receptores AMPA

La depresión a largo plazo activa mecanismos para disminuir la densidad del receptor AMPA en espinas dendríticas seleccionadas, dependientes de clatrina y calcineurina y distintos de los del tráfico constitutivo de AMPAR. La señal de inicio para la endocitosis de AMPAR es un influjo de calcio dependiente de NMDAR a partir de la estimulación de baja frecuencia, que a su vez activa las fosfatasas proteicas PP1 y la calcineurina. Sin embargo, la endocitosis de AMPAR también ha sido activada por canales de calcio dependientes de voltaje , agonismo de los receptores AMPA y administración de insulina , lo que sugiere que el influjo general de calcio es la causa de la endocitosis de AMPAR. [64] El bloqueo de PP1 no impidió la endocitosis de AMPAR, pero la aplicación de antagonistas a la calcineurina condujo a una inhibición significativa de este proceso. [ 65 ]

La calcineurina interactúa con un complejo endocítico en la zona postsináptica, lo que explica sus efectos sobre LTD. [66] El complejo, que consiste en un hoyo recubierto de clatrina debajo de una sección de la membrana plasmática que contiene AMPAR y proteínas interactuantes, es el mecanismo directo para la reducción de AMPAR, en particular los receptores que contienen subunidades GluR2/GluR3, en la sinapsis. Las interacciones de la calcineurina activan la actividad de la dinamina GTPasa, lo que permite que el hoyo de clatrina se separe de la membrana celular y se convierta en una vesícula citoplasmática. [67] Una vez que la capa de clatrina se desprende, otras proteínas pueden interactuar directamente con los AMPAR utilizando dominios de cola carboxilo PDZ ; por ejemplo, la proteína 1 que interactúa con el receptor de glutamato ( GRIP1 ) se ha implicado en el secuestro intracelular de AMPAR. [68] Los AMPAR intracelulares se clasifican posteriormente para su degradación por lisosomas o su reciclaje a la membrana celular. [69] En el caso de este último, PICK1 y PKC pueden desplazar a GRIP1 para devolver los AMPAR a la superficie, revirtiendo los efectos de la endocitosis y la LTD cuando sea apropiado. [70] Sin embargo, el mecanismo dependiente de calcio y mediado por dinamina destacado anteriormente se ha implicado como un componente clave de la LTD y, como tal, puede tener aplicaciones para futuras investigaciones conductuales. [71]

Papel en las convulsiones

Los receptores AMPA desempeñan un papel clave en la generación y propagación de las convulsiones epilépticas. [72] El ácido kainico , un convulsivo que se utiliza ampliamente en la investigación de la epilepsia, induce convulsiones, en parte, a través de la activación de los receptores AMPA [73].

Objetivo molecular para la terapia de la epilepsia

Se ha demostrado que los antagonistas no competitivos del receptor AMPA talampanel y perampanel tienen actividad en el tratamiento de adultos con convulsiones parciales, [74] [75] lo que indica que los antagonistas del receptor AMPA representan un objetivo potencial para el tratamiento de la epilepsia. [76] [77] Perampanel (nombre comercial: Fycompa) recibió la Aprobación de Autorización de Comercialización por parte de la Comisión Europea para el tratamiento de la epilepsia parcial el 27 de julio de 2012. El fármaco fue aprobado en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 22 de octubre de 2012. Como ha sido el caso de los AED desarrollados más recientemente, incluidos pregabalina , lacosamida y ezogabina , la FDA recomendó que perampanel sea clasificado por la Administración de Control de Drogas (DEA) como un fármaco programado. Ha sido designado como una sustancia controlada de la Lista 3.

El ácido decanoico actúa como un antagonista no competitivo del receptor AMPA en concentraciones terapéuticamente relevantes, de una manera dependiente del voltaje y de la subunidad, y esto es suficiente para explicar sus efectos anticonvulsivos. [78] Esta inhibición directa de la neurotransmisión excitatoria por el ácido decanoico en el cerebro contribuye al efecto anticonvulsivo de la dieta cetogénica de triglicéridos de cadena media . [78] El ácido decanoico y el fármaco antagonista del receptor AMPA perampanel actúan en sitios separados en el receptor AMPA, por lo que es posible que tengan un efecto cooperativo en el receptor AMPA, lo que sugiere que el perampanel y la dieta cetogénica podrían ser sinérgicos. [78] [79]

Las investigaciones preclínicas sugieren que varios derivados de aminoácidos aromáticos con propiedades antiglutamatérgicas, incluido el antagonismo del receptor AMPA y la inhibición de la liberación de glutamato, como la 3,5-dibromo-D-tirosina y la 3,5-dibromo-L-fenilalanina, exhiben un fuerte efecto anticonvulsivo en modelos animales, lo que sugiere el uso de estos compuestos como una nueva clase de fármacos antiepilépticos. [80] [81]

Agonistas

Glutamato , el agonista endógeno del AMPAR.
AMPA , un agonista sintético del AMPAR.

Moduladores alostéricos positivos

Antagonistas

Moduladores alostéricos negativos

Perampanel , un modulador alostérico negativo del AMPAR utilizado para tratar la epilepsia .

Véase también

Referencias

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