El ácido quiscuálico es un agonista de los receptores AMPA , kainato y glutamato metabotrópico del grupo I. Es uno de los agonistas del receptor AMPA más potentes conocidos. [2] [3] [4] [5] Provoca excitotoxicidad y se utiliza en neurociencia para destruir selectivamente neuronas en el cerebro o la médula espinal. [6] [7] [8] El ácido quiscuálico se produce de forma natural en las semillas de las especies Quisqualis .
Las investigaciones realizadas por el Servicio de Investigación Agrícola del USDA han demostrado que el ácido quiscuálico también está presente en los pétalos de las flores del geranio zonal ( Pelargonium x hortorum ) y es responsable de causar la parálisis rígida del escarabajo japonés . [9] [10] Se cree que el ácido quiscuálico imita al ácido L-glutámico , que es un neurotransmisor en la unión neuromuscular de los insectos y el sistema nervioso central de los mamíferos. [11]
Combretum indicum ( Quisqualis indica var. villosa) es originaria de Asia tropical, pero aún no se sabe si es originaria de África o si fue introducida allí. Como el aminoácido que se puede aislar de sus frutos hoy en día se puede producir en el laboratorio, la planta se cultiva principalmente como planta ornamental.
Sus frutos son conocidos por tener efecto antihelmíntico , por lo que se utilizan para tratar la ascariasis. Las semillas secas se utilizan para reducir los vómitos y detener la diarrea , pero un aceite extraído de las semillas puede tener propiedades purgantes. Las raíces se toman como vermífugo y el jugo de las hojas, suavizado en aceite, se aplica para tratar úlceras, infecciones cutáneas parasitarias o fiebre.
La planta se utiliza para aliviar el dolor y, en las islas del océano Índico, se utiliza una decocción de las hojas para bañar a los niños con eczema. En Filipinas, la gente mastica los frutos para deshacerse de la tos y los frutos y semillas machacados se aplican para mejorar la nefritis . En Vietnam, se utiliza la raíz de la planta para tratar el reumatismo . En Papúa Nueva Guinea, las plantas se toman como medicina anticonceptiva.
Sin embargo, la planta no sólo tiene usos medicinales. En África occidental, los tallos largos y elásticos se utilizan para trampas y cestería. Las flores son comestibles y se añaden a las ensaladas para darles color.
El aceite de las semillas contiene ácido palmítico , oleico , esteárico , linoleico , mirístico y araquidónico . Las flores son ricas en los glicósidos flavonoides pelargonidina-3-glucósido y rutina . Las hojas y la corteza del tallo son ricas en taninos , mientras que del tallo frondoso se aislaron varios difenilpropanoides.
El compuesto activo (ácido quiscuálico) se asemeja a la acción del antihelmíntico α-santonina, por lo que en algunos países se utilizan las semillas de las plantas como sustituto del fármaco. Sin embargo, el ácido ha demostrado tener efectos excitatorios en neuronas cultivadas, así como en una variedad de modelos animales, ya que causa varios tipos de convulsiones límbicas y necrosis neuronal. [12]
El ácido quiscuálico ahora se puede sintetizar comercialmente y funciona como antagonista de su receptor, que se encuentra en el sistema nervioso central de los mamíferos. [12]
Es un compuesto orgánico, asociado a la clase de los L-alfa-aminoácidos. Estos compuestos tienen la configuración L del átomo de carbono alfa.
El ácido quiscuálico contiene en su estructura un sistema heterocíclico aromático, conjugado, plano y de cinco miembros, que consta de un átomo de oxígeno y dos átomos de nitrógeno en las posiciones 2 y 4 del anillo de oxadiazol. La estructura del anillo 1,2,4-oxadiazol está presente en muchos productos naturales de importancia farmacológica. El ácido quiscuálico, que se extrae de las semillas de Quisqualis indica, es un potente antagonista de los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico. [13]
El ácido L-quiscúlico es un agonista del receptor de glutamato que actúa en los receptores AMPA y en los receptores metabotrópicos de glutamato , vinculados positivamente a la hidrólisis de fosfoinosítidos. Sensibiliza a las neuronas del hipocampo a la despolarización por L-AP6 . [14]
Al ser un oxadiazol 3, 5 disustituido, el ácido quiscuálico es un compuesto estable. [15]
Una forma de sintetizar el ácido quiscúalico es mediante síntesis enzimática. Por ello, la cisteína sintasa se purifica a partir de las hojas de Quisqualis indica var. villosa, presentándose dos formas de esta enzima. Ambas isoenzimas aisladas catalizan la formación de cisteína a partir de O-acetil-L-serina y sulfuro de hidrógeno , pero sólo una de ellas cataliza la formación de ácido L – quiscúalico. [16]
Otra forma de sintetizar el producto es teniendo L-serina como material de partida.
El paso inicial en la síntesis es la conversión de L-serina a su derivado Nt-butoxicarbonilo. El grupo amino de la serina debe protegerse, por lo que se agregó dicarbonato de di-terc-butilo en isopropanol e hidróxido de sodio acuoso, a temperatura ambiente. El resultado de la reacción es el ácido protegido Nt-Boc. A continuación, se aciló este ácido con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina. La serina protegida T-Boc se trató con un equivalente de cloroformiato de isobutilo y N-metilmorfolina en THF seco, lo que dio como resultado un anhídrido mixto. Este luego reacciona con O-bencilhidroxilamina para dar el hidroxamato. El hidroxamato procede a convertirse en β-lactama, que se hidrolizó al ácido hidroxilamino (77) mediante el tratamiento con un equivalente de hidróxido de sodio. Después de la acidificación con una solución acuosa saturada de ácido cítrico, se aisló el producto final, ácido L-quiscuálico. [17]
El ácido quiscuálico es funcionalmente similar al glutamato , que es un agonista endógeno de los receptores del glutamato. Funciona como neurotransmisor en la unión neuromuscular y el sistema nervioso central de los insectos . Atraviesa la barrera hematoencefálica y se une a los receptores de la superficie celular AMPA y receptores de kainato en el cerebro.
El receptor AMPA es un tipo de receptor de glutamato ionotrópico acoplado a canales iónicos y, cuando se une a un ligando, modula la excitabilidad al regular el flujo de iones de calcio y sodio hacia el dominio intracelular. [18] Por otro lado, los receptores de kainato son menos conocidos que los receptores AMPA. Aunque la función es algo similar: el canal iónico permea el flujo de iones de sodio y potasio y, en menor medida, de iones de calcio. [ cita requerida ]
Como se mencionó, la unión del ácido quiscuálico a estos receptores conduce a una afluencia de iones de calcio y sodio a las neuronas, lo que desencadena cascadas de señalización descendentes. La señalización del calcio involucra efectores proteicos como las quinasas ( CaMK , MAPK/ERK ), el factor de transcripción CREB y varias fosfatasas. Regula la expresión genética y puede modificar las propiedades de los receptores. [19]
Los iones de sodio y calcio juntos generan un potencial postsináptico excitatorio (PSPE) que desencadena potenciales de acción . Vale la pena mencionar que la sobreactivación de los receptores de glutamato y de kainato conduce a excitotoxicidad y daño neurológico . [19]
Una dosis mayor de ácido quiscuálico sobreactiva estos receptores, lo que puede inducir convulsiones , debido a potenciales de acción prolongados que activan las neuronas. El ácido quiscuálico también se asocia con diversos trastornos neurológicos, como la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares . [20]
Los receptores metabotrópicos de glutamato, también conocidos como mGluRs , son un tipo de receptor de glutamato que son miembros de los receptores acoplados a proteína G. Estos receptores son importantes en la comunicación neuronal, la formación de la memoria, el aprendizaje y la regulación. Al igual que el glutamato, el ácido quisqualico se une a este receptor y muestra una potencia aún mayor, principalmente para mGlu1 y mGlu5 y ejerce sus efectos a través de un complejo sistema de segundo mensajero. [21] La activación de estos receptores conduce a un aumento de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) por la activación de la fosfolipasa C (PLC). Finalmente, IP3 se difunde para unirse a los receptores IP3 en el RE , que son canales de calcio que eventualmente aumentan la concentración de calcio en la célula. [22]
Los efectos del ácido quiscúlico dependen de la ubicación y el contexto. Se sabe que estos dos receptores potencian la actividad de los receptores N-metil-D-aspartato ( NMDAR ), un tipo de canal iónico neurotóxico. Se ha descubierto que cantidades excesivas de NMDA causan daño a las neuronas en presencia de los receptores mGlu1 y mGlu5. [23]
La activación de los mGluR del grupo 1 está implicada en la plasticidad sináptica y contribuye tanto a la neurotoxicidad como a la neuroprotección, como la protección de la retina contra la toxicidad de NMDA, mencionada anteriormente. [24] Provoca una reducción en la expresión de ZENK , lo que conduce a la miopía en los pollos. [25]
Estudios en ratones han sugerido que mGlu1 puede estar involucrado en el desarrollo de ciertos cánceres. [26] Sabiendo que estos tipos de receptores se localizan principalmente en las regiones del tálamo , hipotálamo y núcleo caudado del cerebro, la sobreactivación de estos receptores por el ácido quiscuálico puede sugerir un papel potencial en los trastornos del movimiento.
El ácido quiscuálico es un aminoácido excitador (EAA) y un potente agonista de los receptores metabotrópicos de glutamato, donde la evidencia muestra que la activación de estos receptores puede causar una sensibilización duradera de las neuronas a la despolarización , un fenómeno llamado "efecto Quis". [27]
Los primeros usos del ácido quiscuálico en la investigación datan de 1975, [28] donde la primera descripción del ácido señaló que tenía fuertes efectos excitatorios en las médulas espinales de ranas y ratas, así como en la unión neuromuscular de cangrejos de río. [17] Desde entonces, su principal uso en la investigación ha sido como plantilla para modelos excitotóxicos de estudios de lesión de la médula espinal (LME). Cuando se inyecta en la médula espinal, el ácido quiscuálico puede causar una activación excesiva de los receptores de glutamato, lo que lleva a daño y pérdida neuronal. [29] Este modelo excitotóxico se ha utilizado para estudiar los mecanismos de la LME y para desarrollar posibles tratamientos para afecciones relacionadas. Varios estudios han demostrado experimentalmente la similitud entre la patología y los síntomas de la LME inducidos por inyecciones de ácido quiscuálico y los observados en lesiones clínicas de la médula espinal. [29] [30]
Después de la administración de la inyección de quis, las neuronas espinales ubicadas cerca de áreas de degeneración neuronal y cavitación muestran una disminución del umbral mecánico , lo que significa que se vuelven más sensibles a los estímulos mecánicos. Esta mayor sensibilidad se acompaña de respuestas prolongadas después de la descarga. Estos resultados sugieren que los agonistas de aminoácidos excitatorios pueden inducir cambios morfológicos en la médula espinal, lo que puede conducir a cambios fisiológicos en las neuronas adyacentes, lo que en última instancia resulta en una mecanosensibilidad alterada. [29] [31]
Hay evidencia que sugiere que los aminoácidos excitatorios como el ácido quiscuálico juegan un papel importante en la inducción de la muerte celular después de un accidente cerebrovascular, hipoxia-isquemia y lesión cerebral traumática. [29] [32] [33]
Los estudios que involucran la unión del ácido quiscuálico han indicado que el aminoácido no muestra selectividad por un subtipo de receptor específico singular, que inicialmente se identificó como el receptor de quiscualato. [28] En cambio, demuestra una alta afinidad por otros tipos de receptores de aminoácidos excitatorios, incluidos los receptores de kainato, AMPA y metabotrópicos, así como algunos sitios de transporte, como los sitios sensibles a L-AP4 dependientes de cloruro . Además, también exhibe afinidad por ciertas enzimas responsables de la escisión de dipéptidos, incluida la enzima responsable de la escisión de N-acetil-aspartilglutamato (NAALADasa). [28] [34]
En cuanto a la biodisponibilidad , no hay información en las bases de datos, ya que hay investigaciones limitadas sobre su farmacocinética . Sin embargo, aunque la biodisponibilidad no está bien establecida, los estudios en ratas sugieren que la edad puede desempeñar un papel en la presencia de efectos del ácido quiscuálico administrado. Un experimento que se realizó en ratas de dos grupos de edad (20 días y 60 días) mostró que, cuando se les administraron microinyecciones de ácido quiscuálico, las ratas de 60 días tuvieron más convulsiones en comparación con las ratas más jóvenes. Además, a las ratas se les administró la misma cantidad de ácido quiscuálico, sin embargo, los animales inmaduros recibieron una dosis más alta por peso corporal, lo que implica que el daño infligido por el aminoácido excitatorio puede haber sido comparativamente menor en los animales más jóvenes. [35]
El ácido quiscuálico no se ha utilizado en ensayos clínicos y actualmente no tiene uso medicinal, [36] por lo tanto no se ha reportado información sobre efectos adversos o secundarios.
Ha habido una disminución significativa en la investigación realizada sobre el ácido quiscuálico después de principios de la década de 2000, posiblemente atribuida a una falta de especificidad y/o falta de otros usos clínicos aparte de las investigaciones de LME, que han progresado con otros métodos de investigación. [36]
El ácido quiscuálico entra al organismo por diferentes vías, como la ingestión, la inhalación o la inyección. El proceso ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) se ha estudiado mediante diversos modelos animales en el laboratorio.
Absorción: el ácido quiscuálico es una molécula pequeña y lipofílica, por lo que se espera que sea rápida. Se predice que se absorbe en el intestino humano y desde allí circula hasta la barrera hematoencefálica . [35] El análisis de los sistemas de transporte de aminoácidos es complejo debido a la presencia de múltiples transportadores con especificidad superpuesta. Dado que el glutamato y el ácido quiscuálico son similares, se predice que el transporte de sodio/potasio en el tracto gastrointestinal es el sitio de absorción del ácido.
Distribución: conociendo los receptores a los que se une, se puede predecir fácilmente dónde está presente el ácido como: hipocampo , ganglios basales , regiones olfativas.
Metabolismo: se cree que el ácido quiscuálico se metaboliza en el hígado mediante el metabolismo oxidativo llevado a cabo por las enzimas del citocromo P450 , la glutatión S-transferasa (agentes desintoxicantes). Un estudio mostró que la exposición al ácido quiscuálico reveló que P450, GST estaban involucrados. [37] También se confirma mediante el uso de la herramienta admetSAR para evaluar las propiedades químicas de ADMET . [35] Se cree que sus metabolitos son NMDA y ácido quinolínico .
Excreción: En general, los aminoácidos sufren transaminación/desaminación en el hígado, por lo que se convierten en amoníaco y cetoácidos, que finalmente se excretan por los riñones.
Cabe mencionar que la farmacocinética del ácido quiscúalico no se ha estudiado en profundidad y hay poca información disponible sobre su proceso ADME. Por lo tanto, se necesita más investigación para comprender completamente el metabolismo del ácido en el cuerpo.
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