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Osavampador

Osavampator (nombres en código de desarrollo TAK-653 y NBI-1065845 ) es un fármaco experimental que se está investigando como tratamiento para la depresión resistente al tratamiento . [1] Está siendo desarrollado por Takeda Pharmaceuticals (Millennium Pharmaceuticals, Inc.). [1] [2]

Farmacología

Osavampator es un modulador alostérico positivo selectivo (PAM) del receptor AMPA . [3] [4] Osavampator y otros PAM de AMPA potencian los efectos de los agonistas en el sitio principal del receptor AMPA al disminuir la tasa de desensibilización e internalización del receptor. [5]

La vida media terminal del osavampator es de 33,1 a 47,8 horas. [6]

Investigación

Depresión

Hay evidencia que sugiere que la activación del receptor AMPA, la activación descendente del objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR) y la regulación positiva del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) son centrales para los efectos antidepresivos de ciertos antagonistas del receptor NMDA como la ketamina . [7] El bloqueo del receptor AMPA anula las acciones antidepresivas de la ketamina en roedores. [8] Al potenciar el efecto del glutamato endógeno en el receptor AMPA, osavampator influye más directamente en la transcripción mediada por el receptor AMPA. [5]

El uso potencial de osavampator como un antidepresivo no psicotomimético se cita como razón para su investigación. [3] La investigación inicial encontró que osavampator, a diferencia de la ketamina, no inducía respuestas hiperlocomotrices en ratas. Sin embargo, un ensayo humano posterior que investigó las propiedades estimulantes del sistema nervioso central (SNC) y la tolerabilidad de osavampator informó que, aunque las propiedades estimulantes del SNC del fármaco eran menos pronunciadas que las de otros psicoestimulantes, osavampator parecía poseer al menos algunos efectos similares a los estimulantes. [4] No se observaron efectos adversos graves en el ensayo. [4]

Es probable que los agonistas del receptor AMPA no sean viables para aplicaciones clínicas ya que presentan un riesgo de inducir convulsiones y neurotoxicidad inducida por sobreexcitación en dosis cercanas a su ventana terapéutica. [9] [10] [11] Osavampator posee propiedades mínimas de agonista directo de AMPA. [9] Osavampator proporciona un margen de seguridad de 419 veces contra las convulsiones en relación con las dosis terapéuticas en ratas. [9]

Referencias

  1. ^ ab "TAK 653". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 5 de agosto de 2024 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
  2. ^ Número de ensayo clínico NCT03312894 para "Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de TAK-653 en el tratamiento de sujetos con depresión resistente al tratamiento" en ClinicalTrials.gov
  3. ^ ab Hara H, Suzuki A, Kunugi A, Tajima Y, Yamada R, Kimura H (diciembre de 2021). "TAK-653, un potenciador del receptor AMPA con una actividad agonista mínima, produce un efecto similar al de un antidepresivo con un perfil de seguridad favorable en ratas". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 211 : 173289. doi : 10.1016/j.pbb.2021.173289 . PMID  34655652. S2CID  238754541.
  4. ^ abc Dijkstra F, O'Donnell P, Klaassen E, Buhl D, Asgharnejad M, Rosen L, et al. (septiembre de 2022). "Efectos en el sistema nervioso central de TAK-653, un modulador alostérico positivo del receptor alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPAR) en investigación en voluntarios sanos". Psiquiatría Traslacional . 12 (1): 408. doi :10.1038/s41398-022-02148-w. PMC 9509332 . PMID  36153330. 
  5. ^ ab Tomita S, Sekiguchi M, Wada K, Nicoll RA, Bredt DS (junio de 2006). "Stargazin controla la farmacología de los potenciadores del receptor AMPA". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (26): 10064–10067. Bibcode :2006PNAS..10310064T. doi : 10.1073/pnas.0603128103 . PMC 1502506 . PMID  16785437. 
  6. ^ Dijkstra F, O'Donnell P, Klaassen E, Buhl D, Asgharnejad M, Rosen L, et al. (septiembre de 2022). "Efectos en el sistema nervioso central de TAK-653, un modulador alostérico positivo del receptor alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPAR) en investigación en voluntarios sanos". Psiquiatría Traslacional . 12 (1): 408. doi :10.1038/s41398-022-02148-w. PMC 9509332 . PMID  36153330. 
  7. ^ Zhou W, Wang N, Yang C, Li XM, Zhou ZQ, Yang JJ (septiembre de 2014). "Los efectos antidepresivos inducidos por ketamina están asociados con la regulación positiva mediada por los receptores AMPA de mTOR y BDNF en el hipocampo y la corteza prefrontal de ratas". Psiquiatría europea . 29 (7): 419–423. doi :10.1016/j.eurpsy.2013.10.005. PMID  24321772. S2CID  23335947.
  8. ^ Aleksandrova LR, Phillips AG, Wang YT (junio de 2017). "Efectos antidepresivos de la ketamina y las funciones de los receptores de glutamato AMPA y otros mecanismos más allá del antagonismo del receptor NMDA". Journal of Psychiatry & Neuroscience . 42 (4): 222–229. doi :10.1503/jpn.160175. PMC 5487269 . PMID  28234212. 
  9. ^ abc Suzuki A, Kunugi A, Tajima Y, Suzuki N, Suzuki M, Toyofuku M, et al. (julio de 2021). "La activación dependiente de agonistas estrictamente regulada de AMPA-R es la característica clave de TAK-653 para respuestas sinápticas robustas y mejora cognitiva". Scientific Reports . 11 (1): 14532. Bibcode :2021NatSR..1114532S. doi :10.1038/s41598-021-93888-0. PMC 8282797 . PMID  34267258. 
  10. ^ Rogawski MA (2013). "Receptores AMPA como diana molecular en la terapia de la epilepsia". Acta Neurologica Scandinavica. Suplemento . 127 (197): 9–18. doi :10.1111/ane.12099. PMC 4506648 . PMID  23480151. 
  11. ^ Hanada T (marzo de 2020). "Receptores ionotrópicos de glutamato en la epilepsia: una revisión centrada en los receptores AMPA y NMDA". Biomolecules . 10 (3): 464. doi : 10.3390/biom10030464 . PMC 7175173 . PMID  32197322.